早在2006年，一个化学家团队就开始着手研究土壤细菌Streptomyces coelicolor如何产生抗生素亚甲基氧霉素A。当时他们并未意识到，这项研究将导向一种全新抗生素的发现——这种抗生素经测试，在对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药性超级细菌方面，比原有抗生素效果强100倍。
“这真是一次偶然的发现，”论文的共同第一作者、英国华威大学化学系和澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所的Greg Challis教授在一份新闻稿中说。该团队的研究成果已发表在美国化学学会期刊（Journal of the American Chemical Society）上。
Challis解释说：“这项发现提出了一种新的抗生素发现范式。通过识别和测试各种天然化合物合成途径中的中间产物，我们可能会发现具有更强抗耐药性的新型高效抗生素，从而帮助我们对抗[抗菌素耐药性]。”
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隐藏在视线中的抗生素
起初，研究人员深入研究了Streptomyces coelicolor产生亚甲基氧霉素A的过程，详细分析了每个阶段，并系统性地删除参与反应的酶的基因，以确定其对亚甲基氧霉素产生的影响。
通过这个过程，他们发现了各种中间分子，随后对这些分子进行了抗菌活性测试。
Challis说：“亚甲基氧霉素A最初是在50年前发现的，虽然它已经被合成过几次，但似乎没有人测试过其合成中间体的抗菌活性！”
在这些测试中，发现中间产物前亚甲基氧霉素C内酯对革兰氏阳性菌的活性是亚甲基氧霉素A的两个数量级（即100倍）。重要的是，它对导致MRSA和万古霉素耐药性肠球菌（VRE）的两种细菌（金黄色葡萄球菌和粪肠球菌）有效。
论文的另一位共同第一作者、华威大学助理教授Dr. Lona Alkhalaf表示，从自20世纪50年代以来就被研究的细菌中发现一种新抗生素是一个“真正的惊喜”。
Alkhalaf解释说，这项研究可以朝两个方向发展。第一，研究其作为抗生素的潜力，并确定它是否是一种可行的药物候选物。第二，更详细地研究前亚甲基氧霉素C内酯的活性，看看是否可以从其他中间产物中找到潜在的抗生素。
Alkhalaf说：“这给了我们动力去开辟一条全新的研究方向，我们可以开始更多地关注其他抗生素的中间产物，并[看看]它们是否具有这种提高的活性。”
牛津大学化学教授Christopher Schofield（未参与此项研究）强调了这项工作的重要性，他解释说，诸如亚甲基氧霉素之类的分子是重要的抗生素，而“近年来，它们的研究可能不如那些较大、通常更容易研究的天然产物那样深入。”
Schofield说：“重要的是，作者们证明了两个生物合成中间体比亚甲基氧霉素A本身具有显著更高的活性。”
对抗抗菌素耐药性的斗争
在不久的过去，一个小小的伤口都可能危及生命，因为当时对于败血症、肺炎、淋病以及许多其他疾病都没有有效的治疗方法。第一种真正的抗生素直到20世纪20年代才被发现，当时亚历山大·弗莱明偶然（正如Challis等人一样）发现了青霉素。即使如此，它直到20世纪40年代才得到广泛应用。
不到一个世纪，抗菌素耐药性已成为最严峻的公共卫生威胁之一。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2019年，它直接导致了全球超过100万人死亡。
上个月，世卫组织发布的一份报告警告说，由于“稀缺和缺乏创新”的双重危机，“在研的抗菌药物太少”。虽然前亚甲基氧霉素C内酯距离上市还有很长的路要走——接下来的步骤包括临床前测试——但研究人员称它为“开发新型抗生素以对抗抗菌素耐药性的一个有希望的起点”。
论文的共同第一作者、华威大学生命科学系的Christophe Corre教授说：“令人欣慰和有趣的是，即使在我们认为一切都已了解的系统中，我们仍然能够不断取得新的发现，而且这还没有结束。我敢肯定，还有很多东西有待理解和发现。”
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文章来源
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- 本文参考了最近发表在美国化学学会期刊上的研究信息：Discovery of Late Intermediates in Methylenomycin Biosynthesis Active against Drug-Resistant Gram-Positive Bacterial Pathogens
- 本文参考了世界卫生组织（WHO）的信息：抗菌素耐药性
- 本文参考了世界卫生组织（WHO）的信息：世卫组织发布关于正在开发的细菌感染新检测和治疗方法的新报告
