在波恩大学一栋不起眼的小楼地下两层，有一排笼子，里面装着根据标准测试结果显示，它们都“非常普通”的小鼠。它们学习和记住如何跑迷宫的能力，既不比其他小鼠好，也不比它们差。
它们通常需要一段时间才能弄清楚如何从一个带有隐藏出口阶梯的水箱中逃脱。它们与其他小鼠的互动方式，以及它们探索开放空间的意愿，都没有任何异常之处。
然而，这些小鼠却是安德烈亚斯·齐默实验室的关注焦点。这是因为它们平庸的大脑很可能掌握着战胜阿尔茨海默病和老年痴呆症的关键。
许多小鼠已经18个月大，大约相当于70岁的人类。小鼠通常在1岁左右开始出现智力衰退，到18个月大时，它们在迷宫和其他智力任务以及社交方面都会遇到困难。
但这些老年啮齿动物却不然。“你无法分辨它们和两个月大的小鼠有什么区别，”齐默说。
更令人惊讶的是齐默为了让这些老年小鼠像年轻小鼠一样记忆和行为所做的事情。这不是特殊的基因、特定的训练方案，也不是不寻常的饮食。它们没有服用任何获批的记忆药物，也没有接受任何新的试验性疗法。
基本上，齐默让它们保持着轻微的“嗨”状态。
四氢大麻酚 (THC) 能对抗阿尔茨海默病和痴呆症吗？
齐默是美国国立卫生研究院 (NIH) 的长期研究员，现在是德国最受尊敬的神经科学家之一。他一直在进行一项漫长的旅程，以回答一个很少有研究人员想到的问题：长期以来被视为“懒人”之物的大麻，是否真的包含着让衰老大脑变得敏锐的秘密？
他的研究结果表明，情况可能确实如此。随着数据不断涌入，实验室里的一些人已经开始悄悄鼓励他们的年迈父母吸食大麻，不顾法律的限制。“我给我妈妈寄去了烤大麻饼干的食谱，”齐默实验室的一位研究员说，他要求匿名，因为在他母亲的国家这仍然是非法的。
2005年，齐默的研究首次提供了令人信服的证据，表明合成THC似乎能减缓与年龄相关的大脑退化。此后，他的结果，加上大麻研究的普遍复兴，与大麻日益普及的社会和政治接受度相伴，进一步证实了这一理论，并激发了世界各地实验室的兴趣。直到最近，大部分研究都是在小鼠身上进行的。
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THC 对人类衰老大脑的影响
但约翰霍普金斯大学、哈佛医学院附属麦克莱恩医院和科罗拉多大学等地进行的新研究已经表明，THC（主要负责大麻精神活性作用的成分）至少在一定程度上对人类衰老的大脑有益。
总而言之，这一进展引发了一场全球性的竞赛，旨在找出确凿的证据，证明尽管听起来不太可能，但大麻确实能减缓，并可能逆转人类的阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。这是一场齐默打算赢的竞赛。
识别药物如何影响脑细胞受体
齐默庞大的实验室里正在发生很多事情，它占据了研究大楼的一个高层大部分空间，就在容纳小鼠的设施对面。
来自世界各地的科学家在这里进行一系列研究项目，调查从偏头痛到慢性压力再到神经损伤的各种疾病。但尽管实验室活动多种多样，却有一个清晰的主题：通过识别药物如何影响各种脑细胞受体来解码衰老和功能失调的大脑。
这些小小的蛋白质团块从神经元的表面突出，充当细胞的“电灯开关”，开启和关闭细胞内的各种活动。这个实验室的关键受体被称为CB1；CB 指的是大麻素，这是一个化学物质类别的名称，其中包括THC。
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大麻与实验小鼠
你怎么让老鼠“嗨”起来？任何去过合法大麻药房的人可能都见过各种令人眼花缭乱的油、蜡状物、细粉、软糖，甚至吸入器。
但抛开吸食或点涂老鼠的画面。严格研究大麻的影响需要更可靠和可测量的给药载体。解决方案就是所谓的渗透泵，一个铅笔橡皮大小的塑料胶囊，通过手术植入腹部皮肤下方，设计成在28天内以稳定速率释放合成THC。
这些略微“嗨”的小鼠，以及作为对照组的无THC小鼠，在它们笼子附近的一种啮齿动物精神游乐场中进行测试。在摄像机和对夜行动物友好的红光注视下，这些小鼠在各种笼子和水箱中穿梭。它们面对着旨在评估其智力（回忆能力、学习新任务的便利性、从藏身处出来的意愿以及寻找其他小鼠的兴趣）的小装置和结构。
THC 的效果清晰而显著。忘记如何跑迷宫的老年小鼠恢复了这种技能。那些衰老大脑无法区分空罐子和同类小鼠的小鼠突然重新学会了这种能力。“效果非常显著且易于观察，”齐默说。“它在我们针对小鼠的所有认知测量中都可靠有效。”
THC vs CBD
尽管分子结构相似，大麻中的两种主要化合物——四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）——对人体有不同的影响。
THC：大麻中的一种活性成分，会让人产生兴奋感。THC与大脑中的CB1受体结合，产生欣快感。
CBD：这种大麻化合物不具精神活性，意味着它不会让你产生兴奋感。它与CB1或CB2受体结合的亲和力很小，实际上在与THC结合时可以阻碍THC的作用。相反，CBD可以激活其他受体，如血清素，并且更常因其潜在的药用益处而被寻求，例如缓解疼痛和焦虑。
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THC 对小鼠的影响
在一系列较新的实验中，实验室开始在经过基因工程改造、大脑活动会发光的实验鼠的剃光头骨上安装摄像头。齐默的团队随后可以成像THC小鼠大脑细胞连接的增加，特别是在海马体（大脑中负责记忆的部分）中。
这项工作与圣地亚哥索尔克生物研究所和巴塞罗那大学的小鼠研究相吻合。两家机构的团队都表明，THC能清除一些缠结的大脑蛋白和阻塞斑块，这些都是阿尔茨海默病的生物学标志。THC也被证明能减轻小鼠大脑中的炎症，这是阿尔茨海默病的另一个物理标志。（CBD，THC的非精神活性同类大麻素，也具有抗炎作用。）
齐默关于THC对认知影响的发现于2017年发表在《自然医学》杂志上，并很快得到其他实验室的验证。
一个敲除的CB1受体
大麻在齐默的心中已经存在了几十年。1989年，这位德国人作为一名新晋神经科学家来到了美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家精神卫生研究所。他很快就成为了基因工程和培育几代所谓“敲除小鼠”的专家。
这些小鼠缺乏特定的蛋白质或生物功能，例如无法产生羧肽酶E（一种蛋白质构建块，其缺失会导致小鼠肥胖），或无法产生p53蛋白质（这会导致小鼠更容易患上几种类型的癌症）。科学家们可以通过其缺失来研究蛋白质或功能，或者将小鼠用作具有相似症状的人类的替代品。
齐默很快与NIH团队合作，最终发现了CB1受体，并最终发现了THC如何激活它。“试图找出是什么激活了受体听起来很无聊，”他说，“但结果并非如此。”
事实上，CB1受体远不止是一种产生“嗨”感的机制。大多数受体仅限于大脑的特定区域，或只出现在与特定大脑活动（如记忆、情感、视觉或运动控制）相关的神经元中。
但CB1很快被证明是迄今为止发现的最普遍的脑受体之一：它遍布人类、小鼠和大多数生物的大脑，表明它几乎参与了大脑中发生的一切。
齐默于2000年回到德国，波恩大学围绕他创建了分子精神病学研究所，并提供了资源来建立一个很快发展到40人的实验室。在那里，齐默开始开发缺乏CB1受体的敲除小鼠。
在测试它们时，一个令人惊讶的变化变得明显：这些小鼠，嗯，更笨了。它们很快就忘记了如何跑迷宫，变得不善社交。“它们正在经历过早的认知衰退，”齐默团队成员、研究衰老大脑20年的神经科学家安德拉斯·比尔凯-戈尔佐说。然而，这些小鼠只有6个月大——相当于35岁的人类。
布鲁塞尔自由大学及其他地方的研究人员也正在研究CB1敲除小鼠。然而，令人费解的是，他们却得出了相反的发现：敲除小鼠比正常小鼠更聪明。这就像两位机械师从两辆相同的汽车上拆下了同一个零件，其中一位发现汽车油耗更低，而另一位则发现油耗更高。
比尔凯-戈尔佐与其他研究人员更仔细地比较了记录，差异突然显现。齐默小鼠总是在成年时进行测试，而其他研究人员则使用6周大的小鼠（相当于人类青少年时期）来更快地获取测试数据。齐默实验室的进一步测试证实，消除CB1受体只会使年老小鼠变笨，而不会影响年轻小鼠。
这项发现于2005年发表在《自然神经科学》杂志上，主要提出了一个更有趣的问题。如果阻断CB1会导致小鼠过早出现痴呆，这意味着该受体有助于延缓老年大脑的衰退——这反过来又提出了一个可能性，即将CB1的活性增加到正常范围以上，可能会对老年小鼠带来更大的益处。“我们认为THC可能对大脑衰老起到抑制作用，”比尔凯-戈尔佐说。
突然之间，实验室有了新的重点。
THC 和痴呆症
齐默几乎不可能解决一个比这更紧迫的健康问题。根据世界卫生组织的估计，全球约有5000万人患有痴呆症。到2050年，痴呆症病例可能飙升至1.5亿。
全球约有九分之一的65岁以上人口患有痴呆症；85岁以上的人口中，近三分之一表现出一定程度的认知能力下降。超过三分之二的痴呆症患者患有阿尔茨海默病。目前有四种获批的阿尔茨海默病药物，但它们已经有几十年历史，平均而言，对病程的延缓作用微乎其微。
在他们的CB1研究中，科学家们有了一个有前景的目标，而THC就是他们的箭。到2018年，全球约有十几个实验室正在研究THC及其对痴呆症的影响。但齐默拥有足够的资金和足够大的团队，可以更深入、更快速地集中精力。凭借他2017年发表在《自然医学》上的论文，他的实验室成为第一个明确表明THC治疗可以逆转小鼠大脑衰老时钟的实验室。现在，它必须加速前进：证明THC对人类的作用与对小鼠的作用相同。
不幸的是，大多数在小鼠身上效果良好的药物在人体临床试验中从未成功。另一方面，多年来的许多研究表明，大麻在小鼠和人类身上似乎以相似的方式起作用。例如，英国伯明翰大学的一项研究早在1975年就表明THC能使小鼠更具社交性，而2010年密西西比大学的一项研究则证明了THC对小鼠的抗抑郁作用。
“THC 不可能有超级危害——否则我们早就知道了，”齐默团队的生物学家布里塔·舒尔曼说。
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THC 和阿尔茨海默病
此外，THC作为一种潜在的阿尔茨海默病药物具有一些独特的优势。大多数阿尔茨海默病药物旨在减轻疾病的炎症、脑斑块或缠结。但THC同时从这三个方面进行攻击。
抑制这些或所有阿尔茨海默病指标是否能减缓疾病的实际进展，还是仅仅治疗症状，仍然是一个悬而未决的问题。但齐默认为，这个问题为基于CB1的方法提供了最大的优势，因为他认为它通过一种新颖的方法发挥作用：管理能量消耗并减少大脑中过度的活动。
把大脑想象成一辆汽车。在儿童和青少年时期，大脑正处于快速发展和变化的阵痛中，就像一辆容易超速的汽车。为了帮助平静下来，大脑的CB1系统会自然地介入并充当刹车，无需外部THC。这会减缓大脑活动并确保安全驾驶。（这也可以解释为什么THC可能对年轻人有害：受体自身高度活跃，额外的THC可能会使刹车超载并损害发育。）
然而，随着年龄的增长，CB1受体逐渐失去大部分功能，内部激活越来越少。从进化的角度来看，这很有道理。为什么老年人需要对大脑活动进行制动呢？虽然进化可能不关心，但我们应该关注。就像一辆被过度驾驶的老爷车一样，老年大脑中过多的能量和活动可能导致衰老的神经退行性效应，包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。THC似乎能恢复谨慎的制动，使大脑保持良好状态。
THC 与衰老大脑的挑战
尽管齐默实验室的小鼠研究支持这一观点，但将大麻作为衰老大腦治疗方案进行人体试验面临挑战。阿尔茨海默病试验需要长达十年之久，因为疾病进展缓慢。而大麻和THC，无论是天然的还是合成的，仍然受到严格限制——尽管齐默的小鼠所接受的剂量低于任何可测量的精神活性效应，这可能有所帮助，这意味着试验中的人们无需“嗨”起来也能看到益处。
与此同时，大型制药公司往往忽视这种药物，因为它越来越多地可以从药房或当地经销商处获得，甚至是免费的。正如科罗拉多大学博尔德分校研究大麻的神经科学家安吉拉·布莱恩所说：“当患者可以在自家后院种植时，为什么还要购买它呢？”
齐默希望，尽管存在这些问题，德国政府能资助一项为期多年的人体试验，以确定在小鼠身上看到的THC对大脑的保护作用是否能延续到人类身上。这不是板上钉钉的事：“我们不知道什么时候能开始，”他说。即便如此，考虑到临床试验面临的障碍，几年的延迟仍可能让齐默处于领先地位。
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THC 与阿尔茨海默病的行为症状
THC已被用于缓解阿尔茨海默病最具挑战性的行为症状。“躁动、攻击性、暴力——这些是导致疾病严重性的原因，也是导致家庭将患者送入护理机构的负担，”麦克莱恩医院老年精神病学主任布伦特·福雷斯特说。“几乎所有痴呆症患者都在一定程度上表现出这些问题。”
他补充说，FDA尚未批准治疗这些症状的药物。但几项研究表明，THC有助于改善行为症状。福雷斯特及其同事正在启动一项80名患者的随机临床试验，以进一步测试其益处。福雷斯特说，一个意想不到的挑战是让他的同事将患者转介到这项研究中——这种药物效果太好，他们担心患者最终会进入安慰剂组而不是获得THC。“他们宁愿直接给患者使用THC，而不是让他们参加一项可能获得也可能不获得THC的试验，”他说。
THC 能帮助记忆丧失和认知吗？
减轻阿尔茨海默病患者的躁动，与证明THC能减缓甚至逆转认知和记忆损伤（齐默在小鼠身上已经做到）仍有很大距离。但福雷斯特补充说，他希望这些益处能延伸到记忆恢复。他指出，麦克莱恩医院的另一位研究员斯塔西·格鲁伯发现，经过THC治疗的老年患者在多项认知任务中表现有所改善。其他研究人员也看到了类似的结果。
约翰霍普金斯大学研究员劳伦·赫什·尼古拉斯的一项研究发现，在医疗大麻在他们所在州合法化后，老年人更有可能继续就业。“在工作中保持高效参与是衡量治疗影响的重要指标，”尼古拉斯说。科罗拉多大学的布莱恩也一直在研究老年医疗大麻使用者。“如果说有什么不同的话，他们的认知能力似乎会好一些，”她说。这也许是65岁以上人群成为美国增长最快的大麻使用者群体的原因之一。
齐默本人尚未建议老年人专门服用大麻来治疗或预防痴呆症。“我不是临床医生，所以这个问题我听从医生的意见，”他说。“但作为一名科学家，我面临着对小鼠的观察结果，以及我对THC领域知识的了解，即对小鼠有效的东西对人类也有效。这让我感到非常兴奋。”
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