病毒如何治愈癌症并拯救生命

这篇文章刊登在2021年7月/8月的《Discover》杂志上，标题为“病毒治愈时”。订阅以获取更多此类故事。

弗兰克·尼尔森（Frank Nielsen）坐在波士顿贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的一间隔离病房里，为第一次注射做好了准备。医生们即将用一种引起唇疱疹的单纯疱疹病毒，直接注射到他的头皮中。如果一切顺利，这可能会拯救他的生命。

尼尔森曾是癌症患者，现在又一次成为了癌症患者。他患有的黑色素瘤，第一次接受常规治疗时有所反应，但现在却以惊人的侵袭性复发了。几周之内，他头皮上的一个肿块就肿胀成一个丑陋的肿瘤。与第一次不同的是，手术等选择不再可行——肿瘤生长得太快了。

作为最后的手段，他的医生们转向了一种被称为T-VEC的尖端药物，该药物于2015年在美国获批。但这种治疗方法，作为一种名为免疫疗法的有前景的癌症治疗领域的一部分，听起来并不像是一种药物。T-VEC由一种基因改造的病毒组成，它在体内既充当士兵又充当侦察兵，直接攻击肿瘤细胞，并召唤免疫系统的增援。尼尔森的医生们希望T-VEC能与免疫疗法药物Keytruda联手，而Keytruda则能使免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞，从而控制他的癌症。

近一年来，马萨诸塞州中部的一名机械工程师尼尔森每三周就要去波士顿一次，接受将药物注射到他头皮肿瘤中的治疗。他会带着缠满血迹绷带的头回家，在一次注射中承受多达70次的注射带来的疼痛。在那里，他会为不可避免的发烧、恶心和呕吐做准备，因为他的身体正在对活体病毒的突然出现作出反应。

但艰苦的治疗是有回报的。尼尔森说，在接受第五轮治疗后，他开始看到头皮上的肿块有了明显的变化。这对这位61岁的老人来说是一个解脱的时刻。“我大声喊叫我的妻子，跑进卧室向她展示，”他说。T-VEC的治疗最终使尼尔森的肿瘤缩小到仅凭Keytruda就能起作用的程度。大约两年后，他仍然没有患癌。

在不久的将来，数十名癌症患者可能会有类似的治疗故事可以讲述。

将病毒感染癌症患者——这种做法曾经会让人皱眉，甚至引起医疗事故诉讼——可能很快就会成为常态。这需要一个多世纪的工作，以及一路上的几次惊心动魄的实验性试验，但病毒治疗癌症的曙光可能正在出现。

高风险

在19世纪中叶，治疗癌症患者的医生们开始注意到一件奇怪的事情：患有传染病的人有时会看到他们的肿瘤缩小。这种现象的病例报告可以追溯到科学家们甚至还不了解病毒是什么的时候。例如，一位患有白血病的患者在1896年感染了很可能是流感的疾病后，她的癌症短暂地消失了，这似乎是个奇迹。

几十年后，研究人员开始了一项大胆且常常是危险的探索，试图基于病原体来治愈癌症，他们故意给癌症患者接种各种病毒，看看它们是否能起到治愈作用。1949年的一项试验将肝炎病毒给予霍奇金淋巴瘤患者。结果喜忧参半：七名患者的癌症暂时得到改善，但至少有一名死于肝炎。

尽管存在潜在的致命副作用，研究人员仍在继续。对我们现在称之为溶瘤病毒——感染并杀死肿瘤细胞的病原体——的试验一直持续到20世纪60年代。其中包括对引起西尼罗河病毒、单核细胞增多症和一种脑炎的病毒的实验。

哈佛医学院和麻省总医院的神经科学家塞缪尔·拉布金（Samuel Rabkin）解释说，其原理是病毒会穿透肿瘤细胞，复制并最终杀死它，然后侵入肿瘤中的其他癌细胞并重复这个过程。他表示，理论上，“这个过程会不断循环，直到没有癌细胞留下。”

许多早期的溶瘤病毒试验在今天是行不通的。在一些实验中，科学家们将传染性液体或体组织直接注射到癌症患者体内。1974年日本的一项研究曾给患者喂食浸泡有传染性液体的面包。这些试验的参与者经常生病，有时病情严重——出现发烧、出血和脑炎等副作用。尽管许多试验报告了病毒治疗肿瘤的肿瘤缩小情况，但成功总是暂时的。

“我认为它并没有治愈任何人，”梅奥诊所的血液科医生兼溶瘤病毒研究员斯蒂芬·拉塞尔（Stephen Russell）谈到早期实验时说道。病毒只能暂时缓解不可避免的结局。

对于那些过时试验中的大多数患者来说，他们的免疫系统很可能在病毒杀死他们之前就将病毒从体内清除——如果病毒没有先杀死他们的话。他们的经历揭示了溶瘤病毒的明显缺点：治愈剂是人类长期以来最凶恶的敌人。

我们现在知道，有些病毒确实会在体内攻击癌细胞，并且有时会出奇地有效。拉布金说，癌细胞具有一些病毒喜欢的特征，包括快速繁殖和高水平的新陈代谢活动。这使得肿瘤细胞成为病毒的理想宿主，直到病毒将其摧毁并转移到另一个细胞。

几十年来，专家们对这种生物学关系的了解未能转化为有效的癌症治疗。在经历了许多死亡率很高且收效甚微的试验后，使用病毒治疗癌症的研究一度停滞。20世纪70年代，放射治疗和化疗等新的癌症疗法逐渐成熟，为患者提供了其他选择。直到经过多年的重大科学进步，病毒才重回癌症治疗的前沿。

朋友与敌人

2013年，一位名叫斯泰西·埃尔霍尔茨（Stacy Erholtz）的明尼苏达州妇女接受了实验性治疗，用于治疗她的多发性骨髓瘤，这是一种血浆细胞癌。医生向她体内注射了大量减毒麻疹病毒。这种基因改造的病原体能够追踪肿瘤，杀死癌细胞，并启动一个过程，招募她的免疫系统来完成这项工作。她的癌症最终完全缓解，这是溶瘤病毒的一个惊人成功，拉塞尔说道，他曾协助开发她的治疗方案。

像埃尔霍尔茨这样仅用溶瘤病毒并且没有其他治疗就成功治愈的病例，很可能是孤例。但在过去十年里，研究人员开始将病毒与其他药物联合使用，有效地治疗了更广泛的患者。拯救尼尔森生命的组合——溶瘤病毒和免疫疗法药物——可能很快成为多种癌症的可行治疗方法。目前有几十项临床试验正在测试溶瘤疗法治疗癌症；近年来，该领域出现了大量的关注，大型制药公司正在投资或收购生物技术初创公司。虽然T-VEC是美国目前唯一获批的溶瘤癌症药物，但很可能还会有更多药物问世。

给人们喂食病毒浸泡的面包的时代早已过去。如今，科学家们能够精确地操控病毒，并对溶瘤病毒的工作原理有了更细致的理解。但也许最重要的是，一种名为免疫检查点抑制剂的突破性癌症药物的出现，它能够使免疫系统对抗癌症。第一种此类药物伊匹木单抗（ipilimumab）于2011年获得FDA批准。关键的突破来自于研究人员发现癌细胞依靠一种独特的隐身机制来生存。人体免疫细胞表面会显示称为免疫检查点的蛋白质，这些检查点通常会调节免疫系统，使其不破坏健康细胞。当免疫细胞识别到免疫检查点时，就像一个自动关闭开关：细胞停止分裂。肿瘤细胞通过显示匹配的免疫检查点来利用这种机制，导致任何好奇的免疫细胞退缩。

免疫检查点抑制剂药物是现代免疫疗法的基础，它们阻断免疫细胞上的免疫检查点，有效地剥夺了癌细胞与免疫细胞结合的能力。这一发现为曾经被视为绝症的晚期癌症，如转移性黑色素瘤，提供了治疗方案。

在对抗入侵者时，免疫系统依靠其舰队中的特殊成员：T细胞，它们学会识别并杀死入侵者。但通常没有足够的T细胞在附近有效地完成任务，这一点阻碍了免疫疗法药物的成功。这就是病毒发挥作用的地方——它们会招募更多的T细胞到肿瘤部位。

赫尔辛基大学的溶瘤癌症疫苗免疫学家文森佐·塞鲁洛（Vincenzo Cerullo）说：“当病毒被给予肿瘤时，肿瘤就变成了受感染的组织。”这会催促大量的T细胞涌向肿瘤，准备保卫身体。如今，免疫检查点抑制剂药物仅对一小部分患者有效。但是，加上病毒，这个比例可以翻倍或翻三倍。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）表示，这种治疗组合标志着癌症研究的一个转折点。2018年，艾利森因其在免疫检查点抑制剂方面的工作而成为诺贝尔生理学或医学奖的共同获得者。

他表示，在免疫疗法出现之前的癌症治疗中，“如果你想治愈一个人，你必须杀死每一个肿瘤细胞。”现在，医生们只需要让免疫系统参与进来，并为它提供接管的工具。

正如艾利森和其他人所证明的，病毒感染的益处已超出单一肿瘤部位。艾利森在实验中发现，给小鼠注射病毒不仅减缓了研究人员靶向的肿瘤的生长，还减缓了体内其他部位肿瘤的生长。一旦被召集，T细胞就会被激活，在体内移动，攻击它们发现的任何癌细胞。艾利森称之为对癌症的全身性免疫，这已成为全世界溶瘤病毒研究人员的目标。

为身体提供自身抵抗肿瘤的能力，可能为那些快速致命扩散的、难以治疗的转移性癌症提供治愈方法。

全身作战

尼尔森在某种意义上是幸运的——侵袭他头皮的肿瘤都靠得很近，并且高出皮肤表面。这使得医生很容易将病毒直接注射到肿瘤中。但有些肿瘤难以触及，有些肿瘤在转移时会扩散到全身，这使得用治疗方法靶向它们更加困难。

研究人员目前正致力于更好地调整溶瘤疗法，以便通过静脉注射给药。理论上，当病毒能够在全身自由移动并传播其免疫原性信号时，即使是最难以触及的肿瘤也可以被靶向并清除。尽管一些溶瘤病毒的试验已经使用了静脉注射，但科学家们表示，还需要更多的工作才能使其完全有效。

更灵活的治疗方法的出现将有助于实现该领域的另一个目标：开发所谓的癌症疫苗。这些药物不仅有望对抗肿瘤，还能将身体本身变成一个癌症杀手。这是一个艰巨的任务，但癌症专家有理由感到乐观，部分原因在于他们用来构建治疗方法的工具已被证明具有极强的适应性。

拉塞尔称病毒是世界上最好的乐高积木。“你可以取任何病毒并添加新基因，修改现有基因，拆卸和重建，”他说。

如今，溶瘤病毒已经利用了一个微小的基因突变，帮助它们避免感染正常细胞。但有可能对病毒进行更广泛的修改，从而创造出更精确、更有效的治疗方法。

拉塞尔与他创立的生物技术公司Vyriad一起，正在尝试向病毒添加一个增强免疫系统反应的基因。就像刺激免疫细胞并将其吸引到病原体的化学物质一样，Vyriad的工程病毒也具有类似的效果。在这里，病毒被引导到已经失控的人体细胞。拉塞尔说，这个过程应该有助于医生给予更高剂量的溶瘤病毒，而不会危及患者。

另一种方法可能是专注于简单地使病毒更能引起免疫系统的反应。塞鲁洛将其称为“武装病毒”。例如，T-VEC具有一种基因改造，使其能够表达身体用于刺激免疫系统的化合物。就像鲨鱼闻到血一样，免疫细胞会在闻到这些分子的味道时动员起来。工程化溶瘤病毒可能会确保它被注意到，从而确保对肿瘤产生强烈的免疫反应。

最终，目标是让患者的身体能够识别并对抗它以前见过的癌症，从而形成一种对癌症的免疫力。这将消除像尼尔森这样的患者癌症的最终遗留问题之一，他们必须每天生活在复发潜在的困扰风险中。溶瘤病毒可能会将癌症诊断变成更像病毒感染——令人恐惧和不适，但可以治疗。

弗兰克·尼尔森（Frank Nielsen）的名字是化名，以保护他的隐私。

内森尼尔·夏尔平（Nathaniel Scharping）是位于密尔沃基的自由撰稿人和编辑。