血液中可能发现抗衰老益处

本文最初发表于我们2023年7月/8月刊，标题为“年轻的血液”。 点击此处订阅以阅读更多此类文章。

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我们都见过这样的信息：又一个推销产品的硬广告，承诺将青春或运动（或其他什么）的好处浓缩在一颗药丸里。

但是，如果正规的研究人员真的在开发能够实现那些长期以来在深夜电视购物节目和YouTube视频中声称的功效的药物呢？这正是美国顶尖大学的科学家们正在做的事情，他们正在寻找我们血液中循环的、似乎能赋予青春和运动健康益处的因子。

第一个突破发生在2014年，当时斯坦福大学的Tony Wyss-Coray及其同事通过一种称为异时性联体（heterochronic parabiosis）的过程，手术连接了一只年老小鼠和一只年轻小鼠的血液循环。正如他们在《Nature Medicine》上报道的那样，这个手术使年老大脑的功能更像年轻大脑，产生了更多新的脑细胞，并提高了学习和记忆能力。

随后，在2020年，加州大学旧金山分校的Saul Villeda在《Science》上发表了一篇论文，表明运动长期以来已被证实的认知益处也可以通过将老年、进行运动的小鼠的血液注射到同窝的老年、久坐的小鼠的血液中来获得。更令人惊讶的是，他发现一种名为GPLD1的酶负责传递这些益处的大部分。当将这种酶施用于年老、不活跃的小鼠时，它重现了在进行运动的老年小鼠身上看到的绝大多数神经认知益处。同样，运动的年长人类的GPLD1水平也高于久坐不动的人。

但GPLD1只是众多已被证明能赋予青春或运动益处的血液因子之一。2021年8月，哈佛大学的Christiane Wrann在《Nature Metabolism》上报道，激素鸢尾素（irisin）“足以赋予运动对认知功能的益处”。2021年12月，Wyss-Coray在《Nature》上发表了一项研究，这次表明蛋白质簇集蛋白（clusterin）将运动小鼠身上看到的大部分益处赋予了久坐不动的小鼠。

这三位科学家都不是从对人类生物学感兴趣的职业生涯开始的。然而，在偏离了他们最初设想的道路后，他们每个人都为一些长期以来被认为是科幻小说——或者那些虚假电视购物广告——领域的内容带来了科学的信誉。

与此同时，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）正投入1.7亿美元用于一项旨在更系统地寻找测量体内化学分子运动益处的方法的研究。2022年1月，有史以来融资最雄厚的初创公司之一Altos Labs宣布，它以30亿美元的资金开始研究再生和开发抗衰老技术。

明确地说：就目前研究的血液因子而言，这些物质中没有一种已经被给予过任何一个人，更不用说在随机临床试验中给予数十或数百人。迄今为止，几乎所有的证据都基于对小鼠的研究。尽管如此，Villeda、Wrann、Wyss-Coray等人仍在继续，试图以科学的严谨来辨别玛雅神话和吸血鬼故事几个世纪以来所暗示的：生命的秘密在我们的血管中流动。

运动的酶

“我的故事很离奇，”Saul Villeda说。“我的父母是70年代非法从危地马拉来的。我出生在东洛杉矶。我父亲是一家疗养院的看门人。我以为我会长大了当个机械师。”

但在高中高年级时，他被许多大学录取，并就读于加州大学洛杉矶分校。教Villeda第一门高年级发展神经生物学课程的教授邀请他去她的实验室做志愿者，然后鼓励他申请研究生院。他去了斯坦福大学，并在Wyss-Coray的实验室工作，当时Wyss-Coray正在研究阿尔茨海默病的血液生物标志物。

“这很令人兴奋，”Villeda说，“我感兴趣的是寻找与衰老相关的血液因子，它们不仅是生物标志物，而且你可以操纵它们并影响衰老过程。这就是类比（parabiosis）的由来。”

后来，Villeda、Wyss-Coray及其同事提出了反复注射老年小鼠的血浆到年轻小鼠中的想法，而不是手术连接。2011年在《Nature》上发表的一篇论文描述了他们的研究结果，表明接受老年小鼠血清治疗的年轻小鼠在学习和记忆测试中的表现更差。老年小鼠血液中的某些东西正在将年轻小鼠转变成精神上的老朽。

2014年，他们发表了他们非凡的后续研究，这次表明，反复注射年轻小鼠的血清到老年小鼠体内，不仅提高了它们的学习和记忆能力，还增加了神经元成熟和突触生长的速度。

“那篇论文的反响太疯狂了，简直是疯了，”Villeda说。“我接受了CNN和Fox News的采访。‘年轻的血液中有益的东西’这个想法，突然间人们都在谈论‘吸血鬼疗法’。但其核心，它是一个非常简单的概念。就连我的母亲也不感到惊讶。在危地马拉，玛雅文化占主导地位。我们的祖先会献祭年轻人来赋予国王活力。”

鉴于将年轻人的血液变成老年人的药物的前景既不太可能又在道德上可疑，Villeda、Wyss-Coray等人转而研究识别年轻血液中那些使其如此有益的特性的问题。

2020年，Villeda在《Science》上发表了他的答案。此时他已经在加州大学旧金山分校（UCSF）拥有自己的实验室，他报告说，运动后肝脏酶糖基磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D1（glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D1），或称GLPD1，的血液水平会升高。这种酶在认知功能超出其年龄的老年小鼠中也升高——这一观察在活跃、健康的年长人类中也类似地出现。更重要的是，提高老年小鼠血液中GPLD1的水平提高了它们的学习和记忆能力。

这项发现足够重要，以至于Villeda和他的两位合著者就GPLD1在治疗或预防衰老认知影响方面的用途申请了专利。“我们不会把一个75岁的人变成21岁的人，”Villeda赶紧强调。即便如此，这并没有阻止其他科学家寻找能传递青春或运动益处的其他血液因子——包括Villeda的导师Wyss-Coray所青睐的一种。

认知与簇集蛋白

“我的计划是成为一名植物学家，”Tony Wyss-Coray说。他在瑞士的一个乡村村庄长大，就读于一个世纪前爱因斯坦曾就读过的高中。正是在这里，他爱上了大自然，尤其是植物。

“我是一个十足的书呆子，”他承认。“我会收集所有的植物并找出它们的名字。在高中时，我做了一个关于在汝拉山脉生长的兰花群落的研究项目。”

然而，受到一位教授免疫学的有魅力的大学教授的影响，Wyss-Coray最终在伯尔尼大学获得了免疫学博士学位。然后他决定研究大脑的免疫系统，这是很少有免疫学家或神经学家曾关注过的领域。

最终，他来到加州大学旧金山分校，继续研究大脑炎症与阿尔茨海默病的关系，而他的妻子是一名护士，在大学的痴呆症诊所工作。正是在那里，在20世纪90年代末，他和他的妻子开始注意到，她的父亲变得越来越健忘和迷失方向。最终他被诊断为混合性痴呆，阿尔茨海默病伴有路易体痴呆。“最后，他只剩下躯壳，”Wyss-Coray说。

Wyss-Coray觉得，在研究这种疾病20年后，他却无法为他的岳父提供任何帮助。这在一定程度上解释了他为什么对他的得意门生Villeda那个不寻常的想法持开放态度，想看看如果他们交换年轻和老年小鼠的血清会发生什么。

“我喜欢做那些不太明显的事情，”他说。“有些人想了解事物的细微之处。其他人，这符合我的个性，他们会寻找更大的风险，更大的故事。”

在Wyss-Coray移居斯坦福大学后，他于2021年12月发表了他在《Nature》上的论文，描述了蛋白质簇集蛋白的影响。数十年的研究已经表明，簇集蛋白在调节炎症中起作用。然而，Wyss-Coray的论文描述了一些新的东西。

Wyss-Coray的团队首先发现，来自运动小鼠的血液在给予久坐小鼠时可以传递认知益处；然后他们过滤血清，以确定哪些蛋白质似乎与这种效果最相关。结果发现是簇集蛋白。当他们从测试血清中去除这种蛋白质时，久坐小鼠的益处就消失了。当将其注入患有阿尔茨海默病样综合征的小鼠体内时，它减轻了它们大脑的炎症。美国患有轻度认知障碍的退伍军人进行了六个月的体育锻炼后，他们的簇集蛋白水平以及认知状况都有所提高。

迄今为止，已经发表了数十项关于GPLD1的科学研究，以及数百项关于簇集蛋白和鸢尾素的研究。但FDA对任何与青春或运动相关的血液因子的批准仍需数年。

“当您告诉人们他们必须等待时，他们会变得不耐烦，但这个领域的复杂性是天文数字，”Wyss-Coray说。“我相信这些都是真实的研究结果。但是从中制造一种药物是一个巨大的挑战。”尽管如此，他已经创办了一家名为Alcahest的公司，致力于寻找年轻人的血浆成分，以传递青春和运动的益处。（Villeda已作为科学顾问加入。）

激素的希望

“我实际上是兽医出身，”Christiane Wrann说。年轻时她是一名马术运动员，她曾与队友一起参加比赛，他们的马就像在跳舞一样。12岁那年，她的队伍在德国本土的一场比赛中获得了第二名。

“我放学回家，做完作业，然后骑自行车去马术俱乐部，从下午3点到晚上8点，”她说。“我对此非常着迷。”

当她的一匹马的左前腿肌腱受伤时，Wrann开始想知道为什么有些马会随着年龄的增长而生病或受伤，以及如何治疗它们。于是，她去了汉诺威兽医学院，然后来到美国进行博士后研究，于2011年8月加入了生物化学家Bruce Spiegelman在哈佛的实验室。

“Bruce是运动对身体影响方面的国际领军人物之一，”她说。“他的实验室是第一个提出这个想法的：你能否将运动浓缩成一种蛋白质或激素？”

在2012年1月发表于《Nature》的一篇论文中，Spiegelman的团队描述了他们发现了激素鸢尾素。他们发现，鸢尾素的血液水平在运动过程中会升高，从而刺激白色脂肪转化为更有益健康的棕色脂肪。“鸢尾素可能对改善运动效果的人类代谢疾病和其他疾病具有治疗作用，”他们得出结论。

Wrann决定专注于那些其他疾病，特别是神经系统疾病。十年后，她在哈佛拥有了自己的实验室，并发表了她在《Nature Metabolism》上的重磅论文。她和同事们报告说，鸢尾素“足以赋予运动对认知功能的益处”。他们称其为治疗包括阿尔茨海默病在内的认知障碍的一种潜在药物。

但是，即使鸢尾素能够赋予运动的所有益处，她指出，这仍然无法消除认知能力下降和阿尔茨海默病的风险。作为马萨诸塞州总医院运动神经保护项目（Program in Neuroprotection in Exercise）的领导者，Wrann听过许多相同的经历：“我的丈夫总是饮食健康，他坚持锻炼，但他仍然患上了痴呆症。”

“生活中没有什么是百分之百的，”她补充道。“运动有帮助，但它能治愈痴呆症吗？不能。”然而，Wrann希望鸢尾素能够增加那些无法运动的人保持认知健康的机会。

与Villeda和Wyss-Coray一样，她也拥有一个专利——与鸢尾素相关——并共同创立了一家名为Aevum Therapeutics的公司，致力于开发利用运动效果来治疗神经退行性和神经肌肉疾病的药物。虽然这类药物仍是未来的产物，但有一点似乎是肯定的：当它们问世时，它们将不再是深夜电视购物广告里的内容。

理解克洛托

鸢尾素、GPLD1和簇集蛋白绝不是唯一被证明能传递青春和运动益处的血液因子；它们甚至可能不是最有效的。例如，激素克洛托（Klotho）于1997年被一位日本心脏病专家发现，他发现一个基因突变导致一些小鼠过早衰老。他发现，提高克洛托水平可以延长它们的寿命。2015年，其他研究表明，这种激素还能提高小鼠——甚至是年轻小鼠——的学习和记忆能力。

该论文的首席作者Dena Dubal，现任加州大学旧金山分校（UCSF）衰老与神经退行性疾病的特聘教授，表示将克洛托开发成药物的努力“正在进行中，感觉像是缓慢地向人体临床试验迈进”。但她说，仍有许多事情需要了解，特别是不同因子如何协同作用。

“簇集蛋白能增加GPLD1吗？”她问道。“鸢尾素能增加克洛托吗？是否存在一个主调控因子？”

无论科学如何解释，Dubal说，“很难相信运动的所有好处都能浓缩在一颗药丸里。但是，如果我们能有一种针对大脑运动益处的药丸，也许我们的老龄化人口会过得更好。”