借助新型显微镜，研究人员或许能够观察到DNA活动

Joshua Weinstein 在研究生期间花了很多时间用搅拌机将斑马鱼搅碎。这是基因测序的常规第一步，但“恶心”程度很高——而且他觉得这并不是非常好的科学。尽管他的结果可以告诉他鱼的整体基因活性，但无法揭示在不同位置存在并活跃的基因，例如鱼的免疫组织、神经，或癌变肿瘤内部的基因。而他想知道这些。

因此，Weinstein 联合开发并于今年推出了一种他称之为 DNA 显微镜的技术。它实际上并不是一个物理的实验室设备，而是一种让研究人员能够精确检查基因活动发生在哪里的技术。尽管一些同事对将这项技术称为显微镜的做法有所争议，但许多人同意，这项技术可能为我们深入了解细胞功能提供新的见解。

纽约长岛冷泉港实验室的助理教授 Je Lee 将传统的基因测序技术比作从卫星上俯瞰地面。你可以看到很多细节，但你无法看到购物中心内部发生了什么。Lee 表示，DNA 显微镜在比喻意义上可以做到这一点。

德国海德堡欧洲分子生物学实验室的合成发育生物学家 Justin Crocker 表示，这项新技术“最酷的地方”在于它能让科学家看到细胞深处的基因活动，因为它不依赖于传统显微镜的强光。“这是第一个成功做到这一点的团队，而且看起来确实有效。”

Crocker 说：“理论上，这种方法可以用来精确了解肿瘤内部发生了什么——例如有多少细胞是癌变的，有多少更有可能变得危险。这是该技术的一个真正优势。”

这项技术的工作原理是为组织样本中给定活性基因的每个拷贝分配一个独特的标签。这些标记的 DNA 片段在样本中保持其空间方向，并进行扩增——每分钟翻倍。分子数量变得如此之多，以至于它们从起源点溢出，并与来自邻近细胞的溢出标记 DNA 碎片碰撞。标签相互抓住，DNA 分子配对——从而记录下哪些基因起源于彼此附近。

然后，研究人员利用 DNA 测序和人工智能的结合来处理这些信息，生成样本中哪些基因活跃以及它们在哪里的 3D 地图。这种视图可以揭示基因在细胞之间以前未见的空间关系。

Weinstein 表示，他希望他在 6 月份发表在《Cell》杂志上的这项技术能够成为一股新方法浪潮的一部分，这些方法将摆脱对整个生物体基因活性的平均化——就像那些被搅碎的鱼一样——转向更具细胞特异性的视角。“要真正理解这些系统，我们需要关注的很多事情，”他说，“需要通过新的方法来学习——用新的方式探索细胞的内部运作。”

Weinstein 表示，DNA 显微镜的一个优势是，它只需要实验室移液器和标准的 DNA 测序仪即可得出结果。

但 Lee 和 Crocker 表示，它可能不像 Weinstein 认为的那么便宜和容易。Lee 表示，到目前为止，Weinstein 和他的合著者只证明了他们的想法在理论上是可行的。将其应用于更大规模的项目可能会更具挑战性。“他们的论文引人入胜。这是一种全新的显微镜观察方式，”Lee 说。“是否实用，则取决于科学家们来决定。”

Crocker 表示，虽然 Weinstein 在他工作过的主要研究机构进行 DNA 测序可能相对便宜，但他指出，“所需的计算能力将非常庞大”，并且不容易获得，例如，对于那些想要了解患者肿瘤信息的医院来说。

今年秋天，Weinstein 在芝加哥大学成立了自己的实验室。在此之前，他在 Broad Institute 和 MIT 的 Aviv Regev（Regev 正在领导一项绘制人体所有类型细胞图谱的工作）和 Feng Zhang（CRISPR 基因编辑工具的发现者之一）的实验室工作。Regev 和 Zhang 是 DNA 显微镜论文的另外两位合著者。

尽管在生物学领域取得了进步，Weinstein 的背景却是物理学。他仍然试图通过将其分解为最简单的部分来理解世界，就像物理学家那样。他说，生物学不像物理学那样容易分解或直观理解——但这正是其吸引力所在。“对于喜欢被困惑的物理学家来说，它是一个巨大的磁石，”他说。“[它] 简直是疯狂想法的绝佳引燃物。”