CRISPR（代表“规律间隔成簇短回文重复序列”）——基因领域的“文字处理器”——迎来了其迄今为止最强大的升级：根据《Science》杂志的一篇文章，它能够将整个基因插入到最有效的位置。
这标志着细胞和基因治疗的关键一步，所有这些都旨在通过对可能导致疾病的“拼写错误”的基因进行修复或添加来治疗疾病。
在 CRISPR 出现之前，将基因递送到被阉割的病毒内部被认为是解决方案。有时有效，但新基因词常常会被大量引入体内，随机插入。有时会落在正确的位置，有时会错过目标。最糟糕的是，这种方法可能导致致命的免疫反应。
CRISPR 的兴起
CRISPR 于 2012 年首次亮相时，人们认为它提供了更高的特异性和控制力。它本质上是文字处理器中“搜索和替换”命令的基因版本，能够使用许多研究人员称为“分子剪刀”的技术来查找并剪切单个基因内有缺陷的 DNA。其创新者于 2020 年获得了诺贝尔化学奖。
然而，尽管潜力巨大，但该方法仍存在一些局限性。“剪刀”有时会剪切目标 DNA 序列的错误部分。这可能导致修复不完整，或意外引入有害突变。它一次也只能修复单个基因中的一个错误。
尽管存在这些“软件 bug”和局限性，早期版本的 CRISPR 已显示出希望。2022 年，该方法被用于编辑患有罕见遗传性疾病的 六名患者 的基因。最近，科学家们使用该系统首次为一名患有罕见代谢性疾病的 男婴 提供了针对特定患者的治疗。
CRISPR 升级
evoCAST 基因编辑器的多个组件正在抓取一条 DNA 链（红色）。（图片来源：George Lampe (哥伦比亚大学医学中心)）
新版本显示出更有效的潜力。因为它不剪切任何现有 DNA，所以意外添加突变或错误的几率更低。它比基于病毒的基因疗法或早期的 CRISPR 方法更具特异性。将整个正确基因递送被认为比剪切和替换现有基因的部分更安全、更有效。
该更新本质上涉及添加称为“CRISPR 相关转座酶 (CASTs)”的向导分子。这些细菌系统“引导”CRISPR 到特定位点，因此整合和激活正确基因的可能性更高。该工具的开发者将其命名为“evoCAST”。
此外，现有的基因疗法策略以及早期在人体中进行的 CRISPR 研究都集中于只有一个基因发生错误的疾病。尽管存在许多此类疾病，但与被认为是多种基因突变引起的更常见疾病相比，每种疾病影响的人相对较少。
“例如，CFTR 基因中数百到数千种不同的突变都可能导致囊性纤维化，因此需要大量不同的基因编辑药物才能确保每位患者都能得到治疗，”哥伦比亚大学研究员、该论文作者之一 Samuel Sternberg 在一份 新闻稿 中表示。“相反，像 evoCAST 这样的技术可以实现一种单一的基因疗法，将一个完整健康的基因插入患者的基因组中。”
CRISPR 的未来
研究人员将继续在模拟某些人类疾病的动物身上测试 evoCAST 系统。在此过程中，他们打算对该系统进行微调和调试，使其更加准确和有效。但他们最大的挑战与早期基因治疗研究人员面临的挑战相同：靶向递送。
“我们如何才能真正将这些工具及其载荷递送到目标细胞或组织中？”Sternberg 在新闻稿中表示。“这是我们该领域许多人面临的挑战。”
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Science. 使用实验室进化的 CRISPR 相关转座酶在人类细胞中进行可编程基因插入
诺贝尔奖. 基因剪刀：改写生命密码的工具
