这是我 BBC 专栏的第 12 篇。我的 BBC 专栏
2001 年，人类基因组计划
为我们提供了近乎完整的 30 亿个 DNA 字母的草图。我们加入了一个拥有基因组序列的精英物种俱乐部，这个俱乐部随着每个月过去都在不断壮大。这些基因组包含了构建各自拥有者的必要信息，但这些信息我们仍然难以解析。迄今为止，没有人能够读取一个生物体基因中的密码并预测其形态、行为、发育、生理——即所谓的 表型
的所有细节。然而，这些细节的基础就摆在那里，全部包含在 A、C、G 和 T 的片段中。“细胞 pretty reliably 知道如何做到这一点，”普林斯顿大学的 Leonid Kruglyak
说。“每次你得到一个鸡的基因组，你就会得到一只鸡；每次你得到一个大象的基因组，你就会得到一只大象。”随着我们的技术和理解的进步，我们最终能否通过一堆原始的 DNA 序列来洞察属于它的生物体的所有运作机制？就像物理学家可以利用力学定律来预测物体的运动一样，生物学家能否利用遗传学和分子生物学的基本原理，仅根据基因来预测身体的性状和缺陷？我们能否将一个基因组放入一个黑匣子，然后打印出一个人？或者一只苍蝇？或者一只老鼠？这可不容易。在复杂的生物体中，有些性状可以追溯到特定的基因。例如，如果你看到 MC1R 基因的一个特定变体，那么你面前的很有可能是一个哺乳动物，而且它有红色的毛发。事实上，人们曾因此预测一些尼安德特人是红头发的。“但除此之外，预测 [某个东西] 是老鼠、鲸鱼还是犰狳，我们仍然做不好，”Kruglyak 说。加州大学圣地亚哥分校的 Bernhard Palsson
也同意。“测序猛犸象的基因组无法预测其特性，”他说。“但对于细菌，你可能会做得好得多。”对于更简单、更小的基因组，理论上应该更容易预测其代谢的基本特征，或者它们是否使用氧气生长。即使我们可以在一天内为细菌基因组测序，而且成本仅为 50 英镑，我们仍然难以确定重要的性状，例如 致病微生物感染宿主的能力有多强
。即使是寻找一个小基因组中的所有基因也很困难。今年早些时候，科学家们在一个 流感病毒
中发现了一个新基因，该病毒的基因组仅包含 14,000 个字母（足够放入 100 条推文），并且已经被反复测序。我们的基因组拥有 30 亿个字母，里面充满了 错误和空白
，尽管表面上是“完整的”，这应该不足为奇。五月，另一组研究表明，参考人类基因组中缺失了一个可能塑造了我们大脑进化的基因
。“即使是基因本身，也没有一个基因组被完全理解，”斯坦福大学的 Markus Covert
说。“通常，四分之一到五分之一的基因的功能是未知的。”基因编码了组装蛋白质的指令，蛋白质是我们细胞中执行重要工作的分子机器。蛋白质是由氨基酸组成的很长的链，我们可以精确地预测这条链。但这条链还会像折纸一样折叠成复杂的 3D 形状，而这个形状决定了蛋白质所做的一切，从它加速的化学反应到它与其他分子结合。弄清楚这些形状是艰苦的工作，涉及到生长纯蛋白质晶体，并用 X 射线轰击它们。尽管有数百种这样的结构，即使是最强大的计算机也很难根据产生它们的 DNA 序列准确计算出蛋白质的形状。“我认为这个挑战是令人窒息的，”Palsson 说。蛋白质编码基因仅占我们基因组的 1.5%。其余的包含了很多被认为是无用的“垃圾”，没有可识别的功能。但它也包含调控序列，控制着我们的基因何时、何地以及如何使用。如果我们想预测一个基因组如何产生一个活生生的、会呼吸的生物体，我们就需要识别出这些。实现这一目标的技术正在开发中，ENCODE 项目
——DNA 元素百科全书——已经充分利用了这一点，汇编了我们基因组中各种调控序列的目录。但 ENCODE 项目涉及 442 名科学家进行了十年的密集实验，即使是其前所未有的目录也不完整。即使我们拥有所有这些信息——每个基因、蛋白质结构和调控序列——我们仍然需要弄清楚它们是如何协同工作的，以及它们如何与环境相互作用。我们需要模式：生物体发育过程中不同基因的激活时间和地点。我们需要时序：细胞中的化学反应发生的速度有多快，以及蛋白质如何加速这个过程。在这里，我们的比喻失灵了。科学作家喜欢将基因组比作教科书或蓝图。这传达了它存储信息的事实，但忽略了它嗡嗡作响、动态的本质——蛋白质的结合与分离来控制基因的活性，大段 DNA 的折叠与展开来显示或隐藏它们的序列，寄生的跳跃基因复制自身并跳跃到整个基因组……我们没有任何信息存储——无论是乐谱还是食谱——像这样复杂。这并没有阻止一些科学家尝试模拟这种复杂性。七月，Covert 宣布他已经创建了一个完整生物体的粗略模拟
——一种名为 月经支原体 (Mycoplasma genitalium)
的单细胞微生物。Covert 的模型模拟了该细菌 525 个基因的利用方式、它们产生的蛋白质、蛋白质的作用速度、它们的相互作用等等。它并不完全准确，但它捕捉了M.genitalium 生活方式的很大一部分。两位同事写道，该项目“仅凭其大胆就应受到赞扬
”。尽管如此，模拟仍然是来之不易的。与 525 个基因相比，M.genitalium 拥有病毒以外最小的基因组（相比之下，人类有 20,000-25,000 个基因），它作为寄生虫被极简化了。它可能是我们可以想象的最简单的生命之一，但建模这种微生物仍然需要大约 1,900 次实验和大量的借鉴知识。“我们的模型大约一半来自其他细菌进行的实验，”Covert 说。“[基因组]本身绝对不可能具有预测性。”Covert 还需要考虑M.genitalium 的环境。它只生活在我们尿道稳定的环境中，没有光照，温度恒定。“但即便如此，它偶尔也会看到免疫系统在追捕它，而我们无法模拟这一点，”Covert 说。对于更复杂的自由活动的生物体来说，环境的影响变得更加关键。温度和酸度会影响蛋白质的行为。生物体摄取的食物、困扰它的感染以及它与之互动的竞争者，都会影响其发育及其基因的使用方式。其中许多因素会在基因组本身留下痕迹——“表观遗传”标签，它们决定了基因的部署，并可以传递给下一代。环境显然很重要。在从基因组进行预测时，房间里的大象就是这个房间本身。不过，Covert 的方法展示了一种前进的道路——虚拟生物学的黎明。你可以测序一个基因组，构建一个模型或模拟，将其与真实生物体进行比较，找出模型中的缺陷，并通过进一步的实验来纠正这些缺陷。重复这个过程。最终，你将拥有一个模型动物园。如果你有一个新的基因组，可以先将其与现有模拟之一进行比较，然后从中着手。这并不完全是我们设想的黑匣子，但它已经不错了。如果科学家们正在寻找能够执行特定任务的真菌或细菌——例如，清理有害废物、产生某些营养物质——那么仅凭它们的基因组来识别这些生物将会很有价值。“我们可以利用测序来寻找与我们目标相关的表型，”Nielsen 说。如果目标是人工设计新的生命形式
，就像 Craig Venter 那样的人正在尝试的那样，那么预测就变得至关重要，而不是一厢情愿。“你会担心副作用，你想要一种可以避免它们的计算工具，”Covert 说。“当我们谈论合理设计一个新生物体时，你会想预测其表型。”瑞典查尔姆斯理工大学的 Jens Nielsen
说：“我怀疑我们是否能达到 100% 的预测能力，因为生物学是如此多变。”但 Kruglyak 补充说：“我认为原则上没有什么障碍会让它不可能。这只需要大量额外的工作和持续的技术发展，超出现有的能力。”更多来自“我们是否会……？”系列：
