五岁的孩子和他妈妈一起跑进了我的诊室。他穿着一件变形金刚T恤，牛仔裤上都沾有近期吃巧克力棒的痕迹。他立刻拆了一个玩具火车，把零件撒了一地。“幼儿园老师说她觉得杰森不适合这个班，”孩子的妈妈对我说。“但我们也不确定。”杰森的小儿科医生推荐他来看我，因为他有多动行为。“这是我的新病人，”她的病历上写着。“没有旧的记录。非常多动，难以检查，可能发育迟缓：转介给发育儿科医生。”
我之前做了很多年的全科儿科医生，然后才专攻发育儿科，所以我很理解她的处境。标准检查的20分钟根本不够用来弄清楚这个孩子到底怎么了。
杰森现在正玩着一个球，但很快又转向一本书，翻着书页，指着每张图片，并给它们命名：“房子！鸭子！火车！”然后他去撞了两辆卡车。
他妈妈不安地看着他，显然不知道该引导他还是让他自己玩。“没关系，这里的东西都不会坏，”我安慰她。“告诉我他在家是什么样的。”
“他什么都爱玩，就像在这里一样，”她说。“他一刻也坐不住。这大概就是为什么幼儿园老师觉得他不适合那里。但是……”她停顿了一下，好像在犹豫是否要说什么。
“但是除了多动，还有别的事情让你担心，对吗？”我试探着问。她如释重负。“是的，”她说。“我不知道，感觉他学习东西比别的孩子要慢。我们没有别的孩子，所以没法那样比较，但是当他和同龄的孩子在一起时……他好像就是不明白。”
当我观察杰森玩各种玩具的方式时，他显得很不成熟。他的玩耍缺乏我这个年龄段孩子应有的想象力和复杂性。他对适合更小的孩子的玩具比适合五岁孩子的玩具更感兴趣。他的发音倾向于单个词或有时是两个或三个词的短语。
当我让他玩积木、拼图、蜡笔和其他我用来评估孩子发育状况的材料时，他的困难就显现出来了。他可以复制一个圆圈，但不能复制一个叉号或一个方块。他可以数两个积木，但不能数更多。总的来说，他的发育技能似乎更像一个三岁的孩子，而不是一个五岁的孩子。问题是，为什么？
当我深入了解时，他的病史或社会史都没有什么特别之处可以解释他的发育迟缓。然后我问起了家族史。“家里有没有人说话晚或者有学习困难？”他妈妈停顿了一下，然后说，“是的，我有两个表哥有智力迟缓。”
“是男孩还是女孩？”
“男孩，”她回答。
“他们是你妈妈那边还是你爸爸那边的？”
“是我妈妈的姐姐的孩子。”
“她还有别的孩子吗？”
“是的，她还有两个女儿，但她们都很好。哦，等等。我刚想起来，其中一个女儿有个小男孩。我很久没见她了，因为他们搬到另一个州去了，但我记得我妈妈说过，他们很担心，因为他快两岁了还不会说话。”
这存在一个模式。家中有三名男性有发育迟缓或智力迟缓，但他们的母亲和姐妹都很好。这给了我需要的线索。我怀疑杰森患有脆性X综合征。
脆性X综合征是导致智力迟缓（现在也称为智力障碍）最常见的遗传性原因，影响约1/4000的儿童。名称中的X指的是X染色体，这是成对的性染色体之一：女性有两个X染色体，而男性有一个X和一个Y染色体，Y染色体包含所有男性特征的编码。女孩从父亲那里得到一条X染色体，从母亲那里得到一条X染色体；男孩的X染色体必须来自母亲，因为他从父亲那里得到的是Y染色体。
1943年，英国研究人员报告了一个家族，其中11名男性（没有女性）有智力迟缓。这表明这种智力迟缓形式是“X连锁的”。在X连锁疾病（最著名的例子是血友病）中，一个没有症状但携带一条异常X染色体和一条正常X染色体的女性，有50%的几率将她的异常X染色体遗传给她的儿子。患有异常X染色体的儿子将患有该疾病，因为他没有像他母亲那样的一条正常X染色体来保护他。
“脆性”X这个术语指的是在显微镜下观察X染色体末端附近的一个狭窄区域，这使得染色体看起来像断裂了一样。医学遗传学家 Herbert Lubs 于1969年首次发现了这种异常，并且很快就认识到它与X连锁智力迟缓有关。1991年，澳大利亚和法国的研究人员发现了这种疾病的分子基础。他们在X染色体的“脆性”位点发现了一个名为FMR1的基因；这个基因通常会产生一种名为FMRP的蛋白质，这种蛋白质对正常的脑功能至关重要。FMRP在其许多作用中，调节大脑中的其他蛋白质并促进新神经元的生长。在患有异常X染色体的男性中，FMR1基因无法产生FMRP，大脑也无法正常发育。
与其他大多数X连锁疾病不同，脆性X综合征也会影响女性。一个拥有携带完整FMR1基因突变的X染色体的女性，不仅会将该染色体遗传给一半的儿子，而且她自己智商低于85的几率也约为70%。然而，女性受到的影响比男性小，因为她们通常有一条正常的X染色体，一些携带者，如杰森家里的女性，可能完全没有问题。在极少数情况下，两条X染色体都受到影响，女性会遭受疾病的全部严重程度。
约80%或更多的脆性X综合征男孩有智力迟缓。这意味着他们在标准智商测试中的得分低于70，并且在基于访谈的适应性功能测试（他们独立做事的能力）中的得分也低于同龄儿童。智力迟缓的程度通常是轻度，但可能是中度到重度。此外，大多数脆性X综合征儿童还有其他特征，包括焦虑、多动症以及在自闭症中常见的许多行为。高达80%患有脆性X综合征的男孩（在一些研究中）符合ADHD的标准，约有三分之一的男孩符合自闭症的标准。
向杰森的母亲解释我的结论后，我订购了DNA检测以确认他是否患有该突变。检测结果需要大约两周时间。在此期间，我建议杰森由学区进行全面的心理教育评估，以便全面了解他的认知优势和缺陷，并帮助他规划教育和行为方案。
DNA检测显示杰森确实患有脆性X综合征，我安排了与家人的电话会议来讨论其影响。我建议他们去我们的遗传科进行进一步的遗传咨询，并就检测其他家庭成员给出建议。我建议父母为杰森预约他的儿科医生，讨论开始使用利他林等兴奋剂药物来治疗他的ADHD症状。目前还没有广泛可用的药物可以特异性治疗脆性X综合征，但有几种药物正在进行临床试验。其中一些最有前景的药物通过阻断一种名为mGluR5的蛋白质来起作用，该蛋白质受FMRP调节，并有助于维持突触的正常功能。在脆性X综合征患者中，mGluR5含量过高，会损害学习和记忆能力。
几个月后，杰森和他的父母再次来看我。“非常感谢您指引了正确的方向，”他妈妈说。“他的医生给他开了药，真的帮助了他多动的行为。现在他很喜欢去学校。”
我告诉杰森的父母，通过早期行为干预、特殊教育服务和医疗治疗，他未来很有可能完成学业并独立生活。随着ADHD药物的改进和新疗法的出现，大多数脆性X综合征患者现在能够过上充实的生活。而且随着有望很快直接治疗脆性X综合征的药物的出现，他们的前景从未如此光明。
Mark Cohen是加州圣克拉拉市凯撒医疗机构的发育儿科医生。生命体征中描述的病例是真实的，但姓名和部分细节已被更改。
