癌症是美国第二大死因，仅在2022年就夺去了约60万人的生命。诊断可能会带来毁灭性的打击，因为这种疾病常常难以治疗且会不受控制地扩散。
现在，来自杰克逊实验室（JAX）和康涅狄格大学健康中心的研究团队发现了一种潜在的治疗策略，可以阻止或逆转肿瘤的生长。他们发表在《自然·通讯》杂志上的研究揭示了癌细胞如何禁用一个内置的“关闭开关”——以及如何重新激活它来阻止肿瘤增殖。
绕过“关闭开关”
细胞通过一个复杂的蛋白质网络运作，每种蛋白质都设计用于执行特定任务，如新陈代谢、组织修复和免疫防御。这些蛋白质是根据我们DNA中的遗传蓝图制造的。一种叫做剪接的选择性过程使一个基因能够产生多种mRNA转录本——携带遗传指令的分子——从而实现蛋白质多样性。
在健康细胞中，这个过程维持着平衡。然而，癌细胞通过禁用调控细胞增殖的蛋白质来破坏这个过程，从而助长其不受控制的生长。
研究人员关注了一种被称为“毒性外显子”的遗传元件。这个天然的“关闭开关”通过标记RNA信息以供破坏，在它们被翻译成蛋白质之前，阻止特定蛋白质的产生。癌细胞会抑制一个关键基因TRA2β中的“毒性外显子”。缺乏这种调控，TRA2β水平就会升高，促进肿瘤生长，使癌细胞更具侵袭性。
阅读更多： 病毒如何治愈癌症并拯救生命
精准治疗的新靶点
TRA2β是一个众所周知的癌基因——可以驱动癌症发生的基因——但目前还没有现有的疗法专门针对它。直到现在，科学家们对其调控方式的了解还非常有限。
通过分析癌症基因组图谱的数据，研究人员发现TRA2β中“毒性外显子”的状态可以作为精准肿瘤学的一个有意义的靶点。
“我们首次证明，TRA2β基因中‘毒性外显子’包含水平低与许多不同癌症类型的不良预后相关，尤其是在侵袭性和难治性癌症中，”JAX的副教授Olga Anczuków在新闻稿中说。
为了检验重新激活“关闭开关”是否能减缓癌症生长，该团队设计了合成RNA片段，称为反义寡核苷酸（ASO）。这些分子经过工程化处理，以增强TRA2β中的“毒性外显子”活性，从而恢复该基因的自我调节机制。
该团队在3D乳腺癌类器官——模拟真实组织的癌细胞簇——以及活体小鼠模型中测试了这种方法。
结果令人鼓舞：“我们发现ASO可以快速增强‘毒性外显子’的包含，有效地欺骗癌细胞关闭自身的生长信号。这使得ASO可能成为一种高度精准有效的侵袭性癌症疗法，”UConn Health和杰克逊实验室的医学博士/哲学博士研究生、该研究的首席作者Nathan Leclair在新闻稿中说。
“关闭开关”疗法的未来
如果TRA2β驱动肿瘤生长，为什么不使用CRISPR等基因编辑技术将其完全消除呢？研究人员尝试了这种方法，但发现肿瘤仍在继续生长。
“这告诉我们，包含‘毒性外显子’的RNA不仅仅是沉默TRA2β，”Anczuków在新闻稿中解释说。“它很可能还螯合了其他RNA结合蛋白，从而在癌细胞中创造一个更具毒性的环境。”
目前的研究旨在优化ASO疗法，并探索将其输送到肿瘤的最有效方法。早期研究结果表明，ASO能够选择性地靶向癌细胞，同时保留健康细胞，这使其成为未来癌症治疗的有希望的工具。这项发现可能会彻底改变对三阴性乳腺癌和某些脑肿瘤等侵袭性癌症的治疗，目前这些癌症的选择仍然有限。
通过利用人体自身的遗传保护机制，科学家们可能已经找到了对抗一些最具挑战性的癌症的有力新方法。虽然还需要进一步的研究，但这项突破让我们得以一窥精准肿瘤学的未来。
本文不提供医疗建议，仅供参考。
阅读更多： CRISPR将靶向肿瘤消灭50%
文章来源
我们的Discovermagazine.com作家在文章中采用同行评审研究和高质量来源，我们的编辑会审阅科学准确性和编辑标准。请查看本文使用的以下来源
杰克逊实验室： 什么是CRISPR？
国家卫生统计中心： 癌症
美国国家人类基因组研究所： 癌症基因组图谱
Nature Communications： 反义寡核苷酸介导的TRA2β毒性外显子包含诱导具有抗肿瘤作用的lncRNA表达
