在杜克大学医学中心的重症监护室，医生和护士们在由呼吸机和监护仪围绕的一排排保育箱中照料早产儿。当新父母手持母乳包裹看着他们的小宝宝时，新生儿科医生苏珊·拉图加（Susan LaTuga）正在查房，检查生命体征并评估婴儿对喂养的耐受情况。她与护士、营养师和药剂师商量着婴儿当天的治疗方案，其中一些婴儿体重仅一磅，早产多达17周。
轮班结束时，拉图加在冰柜前停下，检查了部分婴儿的粪便样本，这些样本是一项引人注目的新研究的核心。在杜克大学校园内，技术人员正等待用强大的基因测序仪分析这些样本，该测序仪能够穿透每个婴儿体内数十亿微生物的隐秘世界。
拉图加是杜克大学几位与微生物生态学家合作的医学研究人员之一，他们研究人体微生物组的发展——人体内，主要是在肠道中生活着大量的微生物，包括细菌、真菌和病毒。这些微生物的数量是体内细胞数量的20倍，在成人体内可达200万亿，我们每个人体内都至少有1000种不同的物种。从微生物组的角度看，一个人与其说是一个独立的个体，不如说是一个由多样化生态系统组成的超个体，每个生态系统都充满了对我们健康至关重要的微观生物。“我们希望，如果我们能了解健康婴儿的正常微生物群落，那么我们就能操纵不健康的微生物群落，”拉图加说。
杜克大学的这项研究只是过去五年中众多项目之一，这些项目利用基因测序来探索微生物组的多样性如何影响我们的健康。其中两个最大的项目是国家卫生研究院资助的人类微生物组项目（见“您的微生物动物园”，第4页）和欧盟人类肠道元基因组学项目。尽管这些团体才刚刚开始发表研究结果，但已经清楚地表明，微生物组的复杂性远超任何人的预期，并且对人类健康的重要性很可能也远超预期。理解和控制我们体内细菌的多样性，而不是用抗生素攻击它们，可能是未来一系列医疗治疗的关键。
对人体微生物群落的深入分析仅在过去几年才成为可能——这是与允许科学家廉价准确地识别人类基因组DNA的相同新基因测序技术的副产品。“基因测序为这些群落的复杂性打开了一扇巨大的大门，”杜克大学儿科医生帕特里克·西德（Patrick Seed）说，他专门研究传染病，并与生物学家罗布·杰克逊（Rob Jackson）共同担任早产儿研究的主要研究员。
在测序技术价格合理之前，微生物是通过在培养皿中培养来识别的。但“并非所有微生物都能在培养物中生长，”拉图加说。“它只能识别肠道中大约20%的微生物。”
就像一片郁郁葱葱的热带雨林，人体肠道内健康的微生物组是一个多样化的生态系统，只有当所有相互依存的物种也都健康时，它才能繁荣。“从生态学意义上讲，陆地和海洋中更多样化的群落是健康的，”杰克逊说。“没有一个物种占据主导地位，生态系统更具生产力，更能抵抗重大变化。”这种比较不仅仅是一个方便的类比。杰克逊当时正在研究世界各地的微生物群落，包括亚马逊河流域的，他意识到这些环境中的生态平衡与健康人肠道中的平衡并没有太大区别。（他更反直觉的发现之一是，美国大平原的微生物群落比亚马逊雨林更具生物多样性。）
杰克逊关于微生物多样性的工作引起了西德的注意，西德对早产儿肠道中的微生物组已经很感兴趣，但没有生态学背景。他找到了杰克逊，两人决定合作开展他们称之为“早产儿微生物组项目”的研究。加入该项目的杜克大学医学研究人员和生态学家希望识别哪些物种在人类微生物组的早期阶段茁壮成长，它们如何受到母乳摄入的影响，以及它们在影响婴儿的关键疾病以及晚年发生的慢性疾病中扮演的角色。
“传染病的经典观点是单一微生物入侵并引起感染，”西德说。“但后来我们发现某些疾病，如肠易激综合征，似乎是由与宿主交流的微生物失衡引起的。于是人们就问，‘为什么这不适用于许多其他人类健康状况呢？’”其他团队（同样由生物医学研究人员和微生物生态学家组成）的初步工作表明，微生物组失衡也可能与过敏、糖尿病和肥胖有关。
生态学家与生物医学研究人员之间的合作是微生物组研究这一相对较新但蓬勃发展领域的工作特点。范贾·克莱帕克-切拉伊（Vanja Klepac-Ceraj）是一位受过微生物生态学训练的助理研究员，在马萨诸塞州剑桥的福赛斯研究所工作，她曾协助组织生态学家和生物医学研究人员就疾病生态学进行联合演讲的专题讨论会。“生物医学科学家了解疾病，所以他们知道问题出在身体的哪个部位，”她说。“生态学家了解复杂系统和许多生物体的相互作用。”
Klepac-Ceraj最近与密歇根州立大学生态学家Brian Maurer合作进行了一项囊性纤维化研究，该研究表明了微生物生物多样性在患病肺部的重要性。囊性纤维化导致肺部黏液堆积，为微生物创造了栖息地，并最终使患者容易发生肺部感染。但他们对45名囊性纤维化患者的研究表明，当呼吸道包含更多样化的微生物群落时，患者携带铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的可能性较小，这是一种与囊性纤维化后期相关的关键病原体。“更完整和更多样化的群落与更健康的结局相关，即使该群落并非健康肺部的典范，”毛勒说。
微生物组研究直接挑战了大多数人——甚至是许多研究人员——心中微生物与疾病而非健康相关的观念。当然，并非所有微生物都是良性的。特别是婴儿，易患多种由胃肠道细菌引起的疾病，包括败血症、慢性腹泻和坏死性小肠结肠炎，后者是一种肠道内壁感染，是早产儿死亡的主要原因之一。抗生素长期以来一直是对抗这些危险微生物的首选，但许多研究人员对现代医学对它们的严重依赖感到担忧。毕竟，人体微生物组中发现的许多病原体是无害甚至有益的。“我们每个人体内都有金黄色葡萄球菌和 大肠杆菌，但它们并不总是引起问题，”杰克逊说。“重要的是平衡。肠道中更正常的微生物群可以抵消有害的微生物。”
早产儿微生物组项目是理解我们最初如何获得健康平衡微生物组的重要一步。研究人员知道，婴儿在产道中获得约100种微生物，其他微生物来自母亲分娩后的皮肤。随着孩子接触的增加，一些微生物来自医生、护士、自豪的父亲、溺爱的亲戚和好奇的家庭宠物。到婴儿6个月大时，他或她体内有大约700种微生物群落，到三岁时，每个孩子都拥有像指纹一样独特的微生物群落。
参与杜克大学研究的大多数婴儿都是通过剖腹产出生的，通常是因为母亲或孩子有感染，或者母亲患有妊娠期高血压。由于他们不通过产道，西德说：“这些婴儿出生时几乎是一张白纸，几乎没有微生物。这为我们提供了一个了解系统如何运作和发展的机会。”
这项研究也让研究人员有机会了解抗生素如何影响微生物组的形成。“大多数早产儿由于疾病的危险，会立即服用抗生素，”拉图加说。“但我们越来越多地了解到抗生素具有多种风险。”
大量使用抗生素会导致抗生素耐药性，但研究人员现在推测，抗生素还可能扰乱微生物群落的平衡，从而导致疾病而不是对抗疾病。迈克尔·科顿（Michael Cotten），杜克大学项目的另一位新生儿科医生，分析了全国19个治疗中心4,039名早产儿的抗生素治疗持续时间，发现长期使用这些药物与坏死性小肠结肠炎和死亡风险增加相关。抗生素也可能阻止婴儿体内有益细菌群落的形成。
去年，斯坦福大学微生物学家大卫·雷尔曼（David Relman）发表了一项研究，阐明了抗生素对微生物组潜在的毁灭性影响。他让三名健康的成年人服用为期五天的环丙沙星抗生素，六个月后再服用一疗程，并监测每次治疗后微生物组的状态。三名受试者的肠道菌群在抗生素治疗的影响下逐渐恢复，但从未恢复到原始状态——它们的组成不同，多样性也较低。“我们不知道这些差异是否会影响健康，”雷尔曼说。“但总的来说，你会担心这种变化。”他之所以选择环丙沙星，是因为它对肠道中大多数细菌物种的效力有限，但它仍然影响了受试者体内三分之一到一半的微生物群。“消灭一个生物体可能会对其他生物体的生活产生连锁反应，”雷尔曼说。
考虑到肠道中不同微生物物种的数量可能对对抗病原体很重要，这一点尤其令人担忧。“多样性越大，病原体入侵和持续存在的可能性就越低，”纽约卡里生态系统研究所的疾病生态学家理查德·奥斯特菲尔德（Richard Ostfeld）说。“如果肠道中的所有生态位都被占据了，它们可能很难站稳脚跟。”
杰克逊说得更直白。“当你使用抗生素时，你实际上是在对微生物群落投掷一枚炸弹，希望你的爆炸不会伤害任何有用的东西，”他说。“这就像为了控制杂草而放火烧森林。我们建议的是小心翼翼地操纵群落成员及其之间的关系，而不是将它们一网打尽。”
管理微生物组而非用抗生素轰炸，在鸡和老鼠研究中取得了令人印象深刻的成果，这不仅指明了未来人类治疗的方向，也指明了更健康的食物供应。例如，在鸡饲料中增加抗生素的使用导致家禽中抗生素耐药细菌的惊人增长。这种耐药性也会传递给家禽消费者。为了开发应对这种令人担忧的趋势的技术，美国农业部科学家将他们称之为“竞争性排斥培养物”的29种不同细菌引入农场养殖的鸡的饮食中，然后让它们接触沙门氏菌。他们发现，接触细菌培养物的鸡，沙门氏菌定殖率比未接触的鸡低99%。
在另一项动物微生物组实验中，圣路易斯华盛顿大学的生物学家杰弗里·戈登从肥胖和瘦小鼠的肠道中提取了一系列微生物，并将其移植到无菌小鼠的肠道中。接受肥胖小鼠微生物组的小鼠体重明显增加，而接受瘦小鼠微生物组的小鼠则没有。无论供体小鼠的肥胖是由于遗传还是饮食，结果都是相同的。尽管卡路里摄入仍然是肥胖最重要的因素，但戈登的研究表明，微生物组可能通过影响从食物中提取能量并将能量储存为脂肪的能力，在肥胖中发挥重要作用。
研究人员希望接下来能在人类身上取得同样显著的成果。实现这一目标的关键一步是破解微生物如何交流。“健康微生物群落的建立几乎肯定需要宿主体内物种之间的化学信息传递，”德克萨斯农工大学生物化学家保罗·斯特雷特（Paul Straight）说，他研究细菌之间的相互作用。微生物可以使用化学信号，包括小分子、蛋白质和DNA，来促进邻近生物体的生长或告诉它们停止生长。如果研究人员能够捕捉并理解这些分子交换，他们或许能够制作出一种化学反应的“短语手册”。然后，这些信息就可以用来按指令启动这种分子对话，以促进有益微生物的生长或抑制有害微生物的生长。
特制微生物混合物，被称为益生菌，也可能对平衡肠道微生物有用（见“早餐虫子”，第4页）。益生菌现在通常作为保健食品补充剂出售，其中许多被宣传为可以改善新陈代谢或增强免疫力的“灵丹妙药”。然而，由于它们尚未受到FDA的监管，消费者无法确切知道里面有什么；非处方产品上的标签可能具有欺骗性。测试它们的科学家经常发现与产品承诺完全不同的东西。尽管如此，受到严格监管的益生菌，它们引入非致病性竞争者来对抗疾病，可能在平衡肠道微生物组方面有效。
早产儿微生物组项目的研究人员正逐渐接近理解我们最初如何获得健康的内部微生物。他们已经完成了两组婴儿肠道微生物组的测序，发现这些婴儿体内存在数量惊人的真菌物种。细菌在成人体内微生物中占绝大多数，因此这一发现表明真菌可能在微生物群落的早期发育和婴儿健康中发挥意想不到的重要作用。
基因测序还让杰克逊和西德能够追踪研究中新生儿体内良性和恶性微生物的来源。他们正在发现证据表明，母亲、母乳和医院表面都对婴儿的微生物群落有贡献。作为这项工作的一部分，研究人员正在将婴儿体内的病原菌株与医院育婴室的特定器械联系起来，这些信息可以帮助医生使 notoriously 受污染的医院环境对脆弱的新生儿更安全。
杜克大学团队还在探索肠道微生物组是否影响免疫和代谢发育。如果事实证明如此，那么就有可能引入能够改善婴儿免疫力和代谢的微生物。研究人员还在继续调查母乳在维持和促进健康肠道微生物组生长方面的作用。母乳富含寡糖，这种复合糖无法被人体消化，但可能改善新陈代谢和免疫力。通过对早产儿粪便以及其母亲的粪便和乳汁进行采样，西德和杰克逊希望了解母乳如何影响婴儿肠道中不同细菌和真菌出现的时间。
研究表明，母乳喂养的婴儿更健康，发育更快，智商也往往更高。拉图加说：“我们把母乳视为药物。”她认为，目前，母乳是医生预防早产儿感染的最佳武器，减少了长期使用抗生素的需求。“是什么让母乳如此有益？”她问道。“它如何改变肠道微生物组以改善这些婴儿的健康状况？如果能回答这些问题，我们就能帮助拯救婴儿的生命。”
杜克大学团队仍在努力解决如何将他们的微生物组发现转化为早产儿的实际治疗方法。但至少有一种允许医生操纵肠道微生物组的程序已经存在。由明尼苏达大学免疫学家兼胃肠病学家亚历山大·霍鲁茨（Alexander Khoruts）领导的团队最近在粪便移植方面取得了显著成功，该技术将健康的粪便微生物引入患病肠道。这是一项鲜为人知且理解不深的程序，它首次开发于20世纪50年代，远在人们理解肠道微生物组重要性之前。
霍鲁茨和他的同事去年夏天报告称，他们成功使用粪便移植治疗并显然治愈了一名患有危及生命的艰难梭菌感染的女性，该感染会导致结肠严重炎症。患者预后极差：她患有慢性腹泻，八个月内瘦了60磅。“所有抗生素都无效，她状况非常糟糕，”霍鲁茨说。在最后一次努力改善她的状况时，他将患者丈夫的少量粪便样本与生理盐水混合，并将其注入她的结肠。24小时内，她的腹泻就停止了。几天后，症状消失了。
在研究这位患者的康复过程时，霍鲁茨最初惊讶地发现，这位女性的微生物群几乎完全被她丈夫的微生物所取代。“当这些患者到达这种绝望的治疗阶段时，他们已经服用了太多的抗生素，以至于他们的微生物组已经被摧毁了，”他说。“因此，当我们移植新的细菌时，它们只是简单地移入并占据了空置的空间。”在霍鲁茨和他的团队进行这项手术之前，没有人研究过粪便移植是如何起作用的，或者它们如何影响微生物组。“从那时起，我们又治疗了23名患者，”他报告说，“所有患者都有戏剧性的故事。”
近年来，随着人类基因组测序成本的骤降，许多医学研究人员大力宣传个性化医疗的潜力——根据我们个体基因构成量身定制的奇特疗法和合成药物。但“有一天，”杰克逊说，“医生将对我们的微生物组进行基因分析，并根据即时分子数据开出治疗方案。”保持健康的秘密，看来，可能始于保持微生物的健康。
您的微生物动物园
两百万亿个微观生物——细菌、病毒和真菌——此刻正在您体内蜂拥而至。最大的一群，总重达四磅，附着在您的肠道中，但您的皮肤每平方厘米也生活着超过一百万个微生物。其中一个群体在您的头皮毛囊中繁衍生息，而另一个完全不同的群体则居住在您的肘弯处。大约1000种物种可以生活在人类口腔中，同一颗牙齿的不同侧面维持着截然不同的细菌组合。
令人惊讶的是，关于这些看不见的群落以及它们如何影响我们，人们知之甚少。2007年，美国国立卫生研究院（NIH）启动了人类微生物组项目，这是一项耗资1.15亿美元的倡议，旨在探索存在于人体内的微生物，人们是否共享这些微生物的核心群体，以及微生物生态系统的变化如何影响人类健康和疾病。2009年，NIH遗传学家朱莉·塞格雷（Julie Segre）发表了一项研究，表明生理上相似的身体部位拥有相似的微生物生态环境，而对比鲜明的区域——比如潮湿的腋窝和干燥的前臂——则拥有截然不同的群落。“我的头皮群落与你的头皮更相似，而不是与我自己的背部相似。那是因为细菌在特定环境中茁壮成长，”塞格雷说。例如，她指出，面部是痤疮丙酸杆菌的理想之地，这种细菌在死细胞的油性和蜡状残留物上生长。人们通常将痤疮丙酸杆菌与痤疮问题联系起来，但它也将油脂分解成皮肤的天然保湿剂。
人体充满隐藏生命的观念可能令人毛骨悚然，但我们的常驻微生物似乎绝大多数是无害的。它们教育免疫系统，并与潜在病原体竞争并阻止它们。例如，表皮葡萄球菌生活在皮肤各处，可防止致命的葡萄球菌菌株扎根。“美国人如此专注于使用抗菌产品对体外进行消毒，这令人惊讶，”塞格雷说。“全身的微生物都让我们保持健康。我们需要放弃一些战争语言。”
—艾米·巴思
早餐虫子
在美国，大约有900万成年人服用“益生菌”补充剂——含有嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌等微生物的药片，这些细菌已知能促进肠道健康。含有微生物培养物的食物，包括酸奶，都带有益生菌标签，声称它们能增强免疫力并改善消化。根据市场研究估计，过去五年中，美国益生菌业务增长了近9%，达到每年约50亿美元。
但是益生菌真的能改善普通人的健康吗？研究人员尚不确定。“含有数十亿微生物的活酸奶听起来很多。但当你将其与体内数万亿微生物相比时，这有点像在一片巨大的杂草田中撒了一包罂粟籽，却期望能长出罂粟，”伦敦帝国理工学院的生物化学家杰里米·尼克尔森（Jeremy Nicholson）说。尽管如此，尼克尔森发现一些益生菌可以产生显著影响。2008年，当他将乳杆菌喂食给移植了人类微生物组的小鼠时，他观察到动物肠道、肝脏、肾脏和部分大脑的代谢变化。然而，尼克尔森发现动物体内的细菌群落几乎没有变化，这表明益生菌通过化学信号作用于体内已有的微生物，使其变得更加活跃。
预测益生菌对个体的影响是困难的。“很多益生菌对某些人有效，而对另一些人无效，这是因为个体生物学、遗传学和环境的差异，”尼克尔森说。目前尚无确凿证据表明商业益生菌药丸和食品会使已经健康的人受益。但斯坦福大学微生物学家大卫·雷尔曼（David Relman）指出，营养不良可能会限制帮助消化营养物质的肠道细菌，从而加剧不良饮食的影响。“发展中国家的许多孩子无法有效利用他们的食物供应，”他说。“一套精心构建的微生物菌株可以帮助他们。”
—A.B.
