心理治疗师喜欢争论。我们争论治疗理论，争论我们的客户和他们的家人，争论办公室的咖啡壶。在过去的十年里，我们倾向于像我们业内所说的那样，专注于百忧解这个话题。过去，很容易就常见的精神科药物如安定达成共识：它们麻痹人，掩盖问题，不正当地取代了治疗。但百忧解和其他通过增强大脑血清素活动而起作用的抗抑郁药却避开了这种简单的批评。我们常常发现，服用这些药物的客户感觉更充满活力，更有弹性，更能进行治疗所需的真诚的自我反思。我们不得不赞同彼得·克莱默在《倾听百忧解》一书中所写的那样，这种药物可以重塑自我——而这本应是我们的工作。
治疗师并非唯一对百忧解感到焦虑的人。美国人对改变心智的药物一直抱有矛盾态度，许多人想知道，如今约有3000万美国人（其中许多并非临床抑郁症患者，而是“忧心忡忡的健康人”）曾服用血清素增强剂，这是否是一件好事。但其他问题更令人不安，例如自药物首次出现以来一直被报道的严重副作用——包括暴力冲动、烦躁不安和性功能障碍——这些副作用从未得到充分证实或驳斥。或许最令人不安的是，在第一种血清素增强剂百忧解上市15年后，它们缓解抑郁症的确切原因仍然未知。
然而，一些科学家认为他们即将解开这个谜团，他们提出血清素增强剂可能通过促进新脑细胞的生长来发挥作用。与此同时，其他研究人员发现，高剂量的这些药物会导致神经元发生一些被称为脑损伤的变化——这一发现可能与所报道的副作用范围有关。而这两组研究都指出，血清素增强剂可能以研究人员从未想象过的方式改变大脑。
血清素，又称5-羟色胺 (5-HT)，于1933年首次分离出来，当时在肠道中发现，被称为肠胺。1947年在血小板中发现，该分子获得了目前的名称血清素，因为它也被证实能收缩血管。不久之后，血清素在大脑中被识别出来。但其作用一直未知，直到20世纪50年代的一些药物测试产生了意想不到的结果。研究人员发现，三种药物——异烟肼和异丙烟肼（均为抗结核药）以及丙咪嗪（一种抗组胺药）——改善了受试者的情绪。大约在这个时候，临床发现和技术进步正在将一个曾经异端的想法——大脑中的神经冲动是通过化学物质传递的——转变为正统。因此，药物测试中意想不到的精神活性作用促使科学家研究这些化合物如何影响大脑中称为神经递质的化学信使。他们发现所有这三种药物都作用于一组被称为单胺的神经递质。由此，他们得出结论，单胺在抑郁症中必定很重要。这一发现的临床意义没有被制药公司的科学家忽视，1975年，礼来公司的一个团队悄悄地报告说，他们合成了一种名为110140的物质，它能精确地靶向血清素。11年后，110140变成了百忧解，成为有史以来最成功的药物之一，1999年占美国最大公司之一收入的26%。
像百忧解这样的药物通过干扰大脑的新陈代谢来发挥作用。血清素通过一个称为突触的间隙从一个神经元传递到另一个神经元。通常，一旦接收神经元被激活，该化学物质就会被大脑重新吸收。但百忧解阻止了这种重新吸收，使血清素在突触中停留并与其靶标相互作用的时间比正常情况下长得多。
然而，一个关键问题依然存在：我们根本不知道为什么突触池中充满血清素会让人更快乐。虽然有证据表明一些抑郁症患者的脑脊液中血清素分解产物水平较低，并且大脑解剖结构与普通人群不同，但普遍认为血清素系统缺陷或失衡导致抑郁症的观念的证据仍然薄弱。我们也不知道为什么这些药物通常需要三到六周才能改变情绪，为什么它们能帮助患有非抑郁症相关问题（如害羞或强迫症）的人，为什么那些最初没有抑郁症的人有时会感觉“比健康更好”，或者为什么这些药物有时会长期失效。
尽管我们知识存在空白，但在百忧解后时代，一个独特的观念兴起了，它因其解释力及其证据缺乏而可以被称为神话——抑郁症最好被理解和治疗为一种生化异常，而百忧解等药物是解决这一问题的灵丹妙药。
“你听到那个砰砰声了吗？我永远也听不厌！”普林斯顿大学心理学教授巴里·雅各布斯引导我走向声音的来源，那是一间实验室里的一架电子设备，其中包括放大器、扬声器和示波器，每响一声，示波器上的绿线就跳动起来。在我们身后的房间里，一只黄猫把头枕在垫子箱子的边缘。它看起来像任何一只心满意足的家猫，但从它的头部伸出的一丛细小的电线连接到天花板上的一个吊杆，然后连接到示波器和其他测量设备。尽管它看起来像拼凑而成，但这套设备正在执行一项精确而精细的任务：电线末端是细如发丝的探针，其中一个测量猫脑干中释放血清素的神经元的活动。每次神经元放电并向另一个细胞发送血清素时，雅各布斯的机器上就会记录下这一动作。因为猫在实验过程中可以自由活动，雅各布斯可以将血清素能活动与行为相关联。
雅各布斯多年来对这类猫的研究为他赢得了“血清素先生”的绰号。因此，血清素增强药物的出现自然而然地让他对抑郁症产生了兴趣。然而，与他的办公室邻居、神经科学家伊丽莎白·古尔德的偶然谈话，让他产生了关于这些药物如何发挥作用的新理论。在过去的几年里，古尔德的研究表明，成年猴子会定期生长新的脑细胞，这个过程被称为神经发生。她的工作支持了一系列新兴的证据，即人类在整个生命过程中也会经历神经发生。这一发现具有启发性，因为神经发生似乎在海马体中最为普遍——海马体是大脑中与学习、记忆以及可能与情感相关的区域。
“我们开始交谈，”雅各布斯回忆说，“[伊丽莎白]说：‘你认为血清素对神经发生有什么影响？’我说，‘我不知道。这是个好问题。为什么我们不试试呢？’所以我们做了这些非常简单的实验。”雅各布斯和他的实验室团队给大鼠注射了一种药物，这种药物能附着在即将分裂的细胞的DNA上。这种化合物能有效标记在给药后新生的细胞。结果令人印象深刻：服用百忧解的大鼠比未服用药物的大鼠多产生了70%的神经元。
当雅各布斯回忆接下来发生的事情时，他明亮的蓝眼睛在他白色的头发和胡须的衬托下显得比平时更加突出。“我们一证明血清素可以促进神经发生，我立刻说，‘这可能对抑郁症有影响。’事实上，这个小小的发现为抑郁症提供了一个很好的理论，不亚于任何现有的理论。”这个理论，简单地说，就是抑郁症与神经发生有关。在一个抑郁症患者中，大脑停止产生新的神经元；当神经发生恢复时，抑郁症就消退了。
心理学家发现，压力常常会引发抑郁症。压力会使大脑充满某些激素（糖皮质激素），这些激素已知会抑制神经发生，甚至杀死神经元，尤其是在海马体中被称为齿状回的区域。研究发现，抑郁症患者的海马体比非抑郁症患者略小。此外，患有库欣综合征和颞叶癫痫等疾病导致海马体细胞丢失的患者，患抑郁症的风险远高于普通人群。而且新细胞需要大约三到六周才能成熟——这与血清素增强剂在患者身上发挥作用所需的时间相同。将所有这些证据加起来，在雅各布斯看来，你就会得到“理解抑郁症患者大脑中发生什么以及百忧解等药物为何对他们有帮助”的“主要候选者”。
由杰西卡·马尔伯格领导的耶鲁大学分子精神病学实验室已经测试了这一假设，并表明各种抗抑郁治疗——电休克疗法、血清素增强药物和其他类型的药物——都会增加大鼠的神经发生。马尔伯格提醒说，我们不了解神经发生与抗抑郁药作用之间的关系。“这绝对是相关的，”她说，“但我们不知道是否一定是神经发生[缓解了抑郁症]。”
雅各布斯也发出了警告。他警告说，“我们对情绪及其神经基础知之甚少”，但他愿意推测神经发生可能如何帮助缓解抑郁症。他表示，也许当慢性或急性压力导致“神经元死亡或新神经元无法生长”时，人们就会感到沮丧。人们会沉溺于消极事物，无法形成关于未来积极和事情会好转的新认知——直到他们有能力生长出介导这种新认知的新神经元。虽然没有人确定这些新细胞在人类体内有什么作用，但最近一项在大鼠身上进行的研究发现，新生的神经元对于形成某些类型的记忆至关重要。
关于抑郁症的神经发生假说既引人入胜又有些令人不安。马尔伯格说，她收到一封电子邮件，一位男士担心“既然癌症本质上是细胞增殖的增加，那么[药物诱导的神经发生]可能是一件坏事，我们需要非常仔细地调查这一点。”尽管马尔伯格不认为抗抑郁药会导致癌症，但她相信她的发现应该让人们三思。“我认为你必须接受，当你服用百忧解这类药物时，你的大脑会发生结构性变化。如果人们对此感到不舒服，那又是另一回事需要考虑。”雅各布斯认为没有必要担心，因为新细胞如果不用就会退化。
哈佛大学的精神病学家约瑟夫·格伦穆伦认为这种改变大脑的效果更令人不安而非引人入胜。去年，他出版了《百忧解反弹：通过安全有效的替代方案克服百忧解、左洛复、帕罗西汀和其他抗抑郁药的危险》一书，详细阐述了他反对这些药物的论点：它们导致的副作用比制造商报告的更严重、更常见；食品药品监督管理局未能充分调查这些报告；患者对药物的抱怨大多被忽视；而且这些药物被过度处方，且用于范围过广的痛苦。或许最重要的是，格伦穆伦认为，这些药物的营销方式暗示抑郁症主要是一个生物学问题，应通过生化手段解决，而不是一个复杂的生物心理社会现象，在许多情况下可以通过传统心理疗法和不使用药物来解决。格伦穆伦在认为合适时会处方血清素增强剂，他将其比作安非他明和可卡因等兴奋剂——这些药物曾被广泛使用，且不担心副作用，以提供人们更多的能量、改善情绪和提高专注力。
格伦穆伦长期以来一直怀疑改变血清素代谢的药物会对大脑造成深远影响。他的怀疑基于过去20年科学家对另一类药物的研究，其中包括MDMA（摇头丸）以及芬氟拉明（一种因与心脏瓣膜问题相关而被撤出市场的减肥药）。这些药物不仅仅是阻断血清素再摄取；它们主要刺激神经末梢向大脑释放大量血清素。由此产生的血清素泛滥被认为是导致MDMA改变心智作用的原因。一些科学家认为，这种泛滥会在其后留下脑损伤。当猴子和大鼠被给予高剂量的血清素释放剂——高达人类通常服用剂量的40倍时——它们大脑的微观结构看起来与正常大脑不同。将血清素输送到靶细胞的神经纤维（轴突）似乎改变了它们的形状并数量减少——一些科学家声称这些效应应被正确理解为脑损伤。
格伦穆伦深信这些结果对百忧解等其他血清素能药物提出了疑问，最近的一项研究只会增加他的担忧。由费城杰斐逊医学院的神经学家马德胡·卡利亚和疾病控制与预防中心的科学家进行的研究表明，被给予非常高剂量（按体重计算，高达人体剂量的100倍）百忧解和左洛复的大鼠，其大脑中含有与被给予高剂量血清素释放剂的大鼠相同类型的脑异常——神经元尖端肿胀或扭曲。
吉姆·奥卡拉汉，疾病控制中心神经科学家，也是这项研究的合著者，不认为这些结果表明百忧解会导致脑损伤。相反，他和他的团队认为血清素增强剂和血清素释放剂都不应被正确理解为神经毒性的。根据奥卡拉汉的说法，这项研究的目的是表明，即使是百忧解这样的药物，几乎没有人声称它具有神经毒性，也能产生与血清素释放剂相同的某些异常。在他看来，其他科学家过于仓促地从两组数据中“推断出他们认为在神经纤维中发生的事情”：血清素释放剂会耗尽血清素，以及暴露于高剂量这些药物的大脑的显微照片看起来异常。奥卡拉汉认为科学家应该重新思考他们对神经毒性的定义，因为高剂量的百忧解和左洛复（它们不耗尽血清素）会导致与高剂量MDMA等药物相同的短暂异常。（百忧解的生产商礼来公司的发言人布莱尔·奥斯汀指出，这些异常尚未与任何生理结果相关联。此外，他说，基于高剂量和研究的其他条件，“这些发现只有次要的毒理学意义，对人类安全不构成风险。”）
格伦穆伦认为，科学家们对“脑损伤”的构成存在分歧，这个或许令人惊讶的事实不应该分散我们对这项研究关键影响的注意力。“我不是说百忧解具有神经毒性，”他告诉我，“但作为神经递质增强剂，寻找神经毒性应该是公共政策。如果这些信息存在，公众就应该知道。”
格伦穆伦指出，街头毒品受到比医药品更严格的潜在有害影响审查，医药品仅审查其相对风险和益处，而不是所有可想象的危险。此外，在短期测试中仅在高剂量下观察到的毒性作用也可能在长期低剂量下发生。但是，一旦药物获得批准，在测试过程中发现证据的关键机会就失去了。此外，制造商对控制消费者了解的药物信息产生了强烈的兴趣。
在格伦穆伦看来，监管机构也并非总是尽力帮助消费者。他在书中用一章的篇幅探讨了FDA允许礼来公司不将百忧解可能导致或加剧自杀症状的警告纳入说明书的决定——尽管有研究表明高达3.5%的患者可能会出现此类影响。他表示，加上制药公司的广告宣传，就形成了一种社会氛围，在这种氛围中，“每个人都想要血清素增强剂”，每个人都相信“药理学幻想”，认为我们可以使用改变情绪的药物来治疗各种疾病，而不必认真考虑潜在的危险。
格伦穆伦提出了不同的处方：少用药物，多进行治疗。他认为许多服用血清素增强剂的人同样会通过谈话疗法得到改善。而且谈话并非唯一的选择。有氧运动，如慢跑或舞蹈，也能对抗较轻的抑郁症。对大鼠的研究表明，运动也能促进血清素和神经发生。
当然，任何药物的使用，尤其是那些干预大脑机制的药物，都存在风险，其全部程度在大量人群使用多年之前是无法得知的。当我们意识到关于血清素增强剂的研究仍然提供更多问题而非答案时，这种熟悉的警示可能会变得更具紧迫性。另一方面，随着我们对大脑非凡可塑性、对神经化学与情感、认知和经验复杂交织的了解越来越多，我们可能会更加乐于接受有意识地改变我们大脑的想法。那时，我们可能希望将血清素增强剂作为我们可用的方法之一。
