耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（绿色细菌）与人体白细胞的相互作用。MRSA252是与美国住院感染相关的主要病原体。（信用：NIAID） 交替使用不同的抗生素可能有助于引导细菌进化远离抗生素耐药性。数千年来，人类一直在塑造我们周围生物的进化——动物、植物，甚至酵母。自20世纪初以来，我们一直在无意中对导致我们生病的细菌做同样的事情，主要是通过确保只有最强的细菌才能生存。现在，医学研究人员正在探索通过轮换不同的药物来逆转这一过程的方法。
一个新的答案
当患有细菌感染的患者服用抗生素时，药物会杀死大部分细菌。然而，一些细菌可能存在基因突变，使其能够抵抗药物的作用。毕竟，细菌繁殖迅速，这给了它们很多机会获得随机突变，而这些突变可能是有用的。具有耐药突变的细菌不会死亡；相反，它们会存活下来并产生更多耐药细菌。很快，抗生素就无法治疗患者的感染了。自20世纪初商业抗生素首次问世以来，这种情况一直在发生。医生用药物攻击细菌，细菌则进化出抵抗的方法。这就像一场军备竞赛，传统上，人类的应对方法就是不断制造新的抗生素。问题在于，细菌的进化速度比医学研究人员开发新药的速度快，所以目前，我们正在输掉这场战争。
一种人类中性粒细胞，是最丰富的白细胞类型，正在吞噬MRSA。（信用：NIAID） 我们需要一种新的策略，一些研究人员说，这意味着用进化来对抗进化。他们说，通过施加选择压力，清除耐药菌株而不是非耐药菌株，就有可能逆转细菌进化的方向，从而有效地选择性地培育出稍微更容易顺从的敌人。“这些方法也可以用作‘一击即中’的治疗策略，”哈佛大学系统生物学家 Michael Baym 和他的同事，哈佛大学的 Laura K. Stone 和以色列理工学院的 Roy Kishony 在《科学》杂志上的一篇近期论文中写道：“首先选择对抗耐药性，以消除群体中的单药耐药突变体，然后用现在有效的经典抗生素进行后续治疗。”
不会自行消失
有一段时间，一些研究人员认为，仅仅消除产生耐药菌株的选择压力就足以扭转这种趋势。这个想法很有吸引力，因为它很简单：允许细菌抵抗抗生素的机制也会消耗细菌大量能量。在最初帮助耐药性进化的选择压力不存在的情况下，不将能量投入不必要耐药机制的细菌将比那些投入能量的细菌生长和繁殖得更快。
研究人员表示，通过施加清除耐药菌株而不是非耐药菌株的选择压力，可以将细菌变成稍微更容易顺从的敌人。（信用：Science） 然而，事实证明，维持耐药性不像一些研究人员曾经认为的那样在生理上付出高昂的代价，因此消除压力不足以导致耐药细菌简单地放下武器。“人们尝试过，”加州大学默塞德分校的生物学家 Miriam Barlow 说。“在任何可靠的方式下都从未成功过。”相反，医生们正在寻找一种施加压力的方法，这种压力可以积极地选择对抗耐药菌株，而有利于非耐药菌株。
利用进化权衡
帮助细菌抵抗一种抗生素的基因突变也可能改变一些东西，使细菌容易受到另一种抗生素的攻击。“通过适应一种抗生素的存在，细菌有效地专业化，并且可能对其他抗生素的抵抗力减弱，”Baym 和他的同事在他们的论文中解释说。如果病原体对一种药物具有抗性，医生可以换用另一种药物——一种病原体对其更敏感的药物。当新药物杀死耐药细菌时，非耐药版本将有更好的机会存活。交替使用抗生素可能导致进化出对*两种*药物都失去耐药性的菌株。当然，这是一种简化的解释。实际上，药物轮换可能涉及多种药物，而不仅仅是两种。而这种策略取决于细菌中出现哪些突变，以及它们在产生耐药性方面的有效性。然而，如果医生选择正确的药物，药物轮换可以帮助引导细菌进化远离某些类型的耐药性。
正确突变的概率
在2015年发表的一项研究中，Barlow 与一群数学家一起，测试了15种β-内酰胺类抗生素对具有不同基因型的β-内酰胺酶的细菌的作用。β-内酰胺酶可以帮助某些细菌抵抗青霉素等β-内酰胺类抗生素。基于细菌的生长速率，研究人员测量了每种菌株对每种抗生素的耐药性。然后，他们预测了每种抗生素选择会降低耐药性的突变的概率。基于此，他们开发了一种算法，用于预测哪种五种抗生素的序列最有可能逆转细菌的耐药性进化。一种药物序列将有38%到100%的概率促使细菌进化回非耐药的野生型，而另一种则有60%到100%的概率。现在，Barlow 和她的同事正在研究不同浓度的药物可能如何影响这些概率。他们正在使用称为“器官芯片”的微型、合成器官和循环系统来模拟药物在人体内的循环方式。Barlow 表示，这些模拟是进行动物试验以及最终进行她团队算法推荐的药物序列的人体临床试验的必要步骤。“这将在五年内对患者来说很重要，”她说。
创建耐药性图谱
Baym 和他的同事设想了一种场景：医院可以快速对患者感染的基因组进行测序，并利用这些信息来识别细菌对哪些药物具有耐药性以及耐药性是如何产生的。如此详细的信息将使医生能够选择最有效的药物组合，甚至重构病原体的进化史。这种场景可能并不遥远。牛津大学的一个名为Mykrobe的项目正计划对一个名为 Predictor 的程序进行试验，该程序将分析细菌基因组中与耐药性相关的基因，然后告诉医生病原体对哪些药物具有耐药性。到目前为止，Mykrobe 团队已经设计了 MRSA 版本和结核病版本。当然，Predictor 等工具仍然需要基因组数据来运行，这意味着必须足够快地对细菌 DNA 进行测序才能用于治疗。让普通医院能够实时测序细菌基因具有实际意义仍然是一个巨大的挑战。这项技术存在，但速度不够快，价格也不够便宜，大多数医院无法将其作为临床工具。
MRSA 被白细胞吞噬。（信用：NIAID） 与此同时，Baym 和他的同事对与耐药细菌的军备竞赛的未来有着更宏伟的想法。他们预计医生们有一天能够通过预测菌株可能如何进化，然后先发制人地对其进行反击来超越细菌。“例如，如果一种病原体的基因组距离耐药性只有几个突变，我们可能会预测，虽然它目前不耐药，但如果使用某些药物，它可能会变得耐药，”他们写道。对于特定的药物，细菌只有有限的几种方式可以产生耐药性。这意味着可能至少有可能预测导致每种耐药性的突变概率；很容易想象 Barlow 的数学方法为这些技术奠定基础。然而，任何预测都需要对耐药性的遗传学有更详细的了解。这是世界各地的科学家仍在努力解决的问题。
没有万能药
最终，就像细菌可以进化出几种不同的方式来抵抗抗生素一样，医生也需要多种策略来阻止耐药性。正如 Baym 和他的同事所写的那样，没有单一的“万能药”。其中一些策略将与我们多年来使用的策略相同：发现和开发新药物，密切监测新的耐药菌株。然而，还有一些是新方法，例如使用药物轮换来引导细菌进化到医生希望的方向。
