20世纪初期是药物研发的狂热时期，似乎是药学和医学发现的无尽系列：抗生素用于治疗细菌感染，化疗药物用于对抗癌症，巴比妥类药物用于镇静焦虑，等等。这些革命性医疗疗法中的绝大多数是在20世纪50年代上半叶被发现的，这是一个前所未有的化学进步时代，产生了将改变疾病和医疗实践的药典。这些年里开发的一种药物不仅改变了医学对一种致衰疾病的方法，而且改变了对两种疾病的方法。一种旨在杀死导致结核病的细菌的药物被意外发现能改善情绪并引发喜悦，这一发现将深刻影响精神病学治疗抑郁症的方法。这种药物，异丙烟肼，将成为世界上第一个抗抑郁药，开启了精神活性药物的快速发展时代，同时使精神病学领域摆脱了当时的流行疗法：电休克疗法。异丙烟肼是肼化合物的衍生物——如果你愿意的话，可以称之为“曾孙”——肼化合物是在19世纪末被发现的。肼最著名的是在二战期间为纳粹V2火箭提供燃料，但在战争结束后，大量剩余的肼化合物被廉价出售给化学和制药工业用于研究（1）。
异丙烟肼的化学结构。图片：Harbin。点击查看来源。几年之内，到1951年，在新泽西州霍夫曼-拉罗什实验室工作的生物化学家们正在合成数百种化合物，以寻找新型抗菌剂。通过这种方式，发现某些肼的衍生物对小鼠的结核分枝杆菌感染有效，其中包括著名的药物异烟肼，该药物至今仍作为肺部感染标准治疗方案的一部分使用。一年后，发现了肼的另一种衍生物异丙烟肼，它在治疗小鼠结核病感染方面同样成功，但在人体中效果甚至更好。服用这种新实验药物的患者还报告了一些不寻常的副作用：情绪更开朗，对愉悦活动的兴趣增加。它增加了食欲，促进体重增加，同时改善睡眠和提升情绪（2）。简而言之，它针对了抑郁症的许多致衰影响，包括食欲不振、睡眠减少、倦怠感、兴趣丧失和注意力不集中。
异丙烟肼的显著效果甚至在新闻中都有记载。1952年，对结核病患者进行了异丙烟肼疗效评估的临床试验，这些患者自愿住院于斯塔顿岛的海景医院
。在20世纪50年代，这座繁忙的疗养院是美国最大的疗养院之一。《美联社》拍摄的一张医院及其病人的照片捕捉到了一个令人振奋的场景：病人们兴高采烈地跳舞。其他文章转述了病人“虽然肺部有洞，却在走廊里跳舞”的报道（3）。一位名叫内森·S·克莱恩的医生，哥伦比亚大学精神病学助理教授，在他的病人中将这种药物描述为一种“精神兴奋剂”，一种能灌输“快乐和乐观感”的药物（4）。对于饱受肺部感染折磨的男男女女来说，活力和改善的生命力是对被疲劳和疾病束缚的生活的重大改善。异丙烟肼作为一种“兴奋剂”的显著副作用将被利用并用于甚至没有结核病菌，但患有类风湿关节炎和癌症等慢性疾病的患者。1957年，在一系列详细描述异丙烟肼对抑郁症患者情绪刺激作用的论文在瑞士精神病学会议上发表后，40万名抑郁症患者接受了这种新型“结核病药物”的治疗，世界上第一种专门的抗抑郁药物应运而生（5）。今天我们知道异丙烟肼通过抑制单胺氧化酶（MAO）起作用，该酶会分解血清素和多巴胺，这些都是与愉悦情绪相关的重要神经递质。抑制破坏这些神经递质的MAO酶随后会导致它们在大脑中的水平增加，从而提升情绪。异丙烟肼还有另一个不那么令人愉快的副作用，这很快限制了它作为抗抑郁药的使用。由于它抑制了单胺氧化酶，它也阻止了肾上腺素的一种类型，即去甲肾上腺素的分解。某些富含酪胺这种化合物的食物可以刺激去甲肾上腺素的释放并收缩血管，导致血压升高。服用异丙烟肼或任何其他单胺氧化酶抑制剂（MAOI）类抗抑郁药的患者，如果食用富含酪胺的食物，如奶酪、巧克力和酒精，可能会出现致命的、急剧升高的血压，这就是所谓的“奶酪反应”。异丙烟肼进入精神病学领域的速度有多快，它离开的速度就有多快。今天，MAOI被用作对其他更常用抗抑郁药无效的患者的最后手段。尽管异丙烟肼在新兴的精神药物领域中扮演主角的时间很短，但它的发现对整个精神病学产生了深远而持久的影响，引入了关于精神疾病的新理论以及对治疗药物的研究。正如两位撰写抗抑郁药历史的西班牙教授Francisco López-Muñoz和Cecilio Alamo所指出的，
异丙烟肼对精神病学的发展做出了两项根本性贡献：一项是社会健康方面的，包括对抑郁症患者的精神护理的真正改变；另一项是纯药理学方面的，因为这些药物已成为神经生物学和精神药理学不可或缺的研究工具，除其他外，还允许提出抑郁症的第一个病因学假说（1）。
由于异丙烟肼作为抗抑郁药的意外发现以及随之而来的精神药物的进步，20世纪50年代被认为是精神药理学的黄金十年。异丙烟肼对情绪和精神的振奋作用将为被忽视疾病的治疗引入新的医学视角，同时永远改变精神病学领域和数百万人的生活。 资源 “电击疗法、钻颅术和经眶叶切除术并没有赢得我们现在对其他治疗学科缓慢而痛苦的进步所能产生的同样程度的勉强尊重。”摘自《身体恐怖》档案，探讨精神病学史上的一个不寻常治疗：纵火狂！关于神经梅毒和以毒攻毒 斯塔顿岛的海景疗养院在20世纪70年代被废弃，多年来一直处于废墟之中，被周围的植被吞噬。许多MAOI，即使存在风险，至今仍用于治疗抑郁症以及帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的管理。 参考文献 1) F López-Muñoz 和 C Alamo。(2009) 单胺能神经递质：从20世纪50年代至今抗抑郁药发现史。《当前药物设计》 15(14): 1563-86 2) C Castilla del Pino (1955) 高张力综合征。肼类治疗后的人格改变。《葡萄牙-西班牙神经精神病学报》14: 210-9 3) M Sandler (1990) 抑郁症中的单胺氧化酶抑制剂：历史和神话。《精神药理学杂志》 4: 136-9 4) HP Loomer 等人。(1957) 异丙烟肼，一种胺氧化酶抑制剂，作为精神兴奋剂的例子。《会议记录》5: 1382-90 5) S Wrobel (2007) 科学、血清素和悲伤：抗抑郁药的生物学：公众系列。《FASEB杂志》21(13): 3404-17
