格林波因特无家可归者收容所正如其名般阴森：布鲁克林西北部一个荒凉角落里，一堆摇摇欲坠的黄砖建筑。即使在正常时期，那里的居民也讨厌待在这里，抢劫、袭击和虐待是他们日常的伴侣。但去年冬天的一天，他们有比贫困、无家可归以及城市简陋而负担过重的慈善机构的肮脏环境更糟糕的事情要担心。他们被一位32岁的同伴——我们称之为沃尔特的人——吓坏了。
沃尔特并不暴力；他泰然自若地在收容所里走动，手里挥舞着一罐汽水，看似无害，甚至友善。据格雷戈里·尤森博尔（Gregory Usenbor）说，这位纽约市公共卫生机构的员工，举止优雅，说话轻声细语，
沃尔特戴着一个外科口罩，以一种奇怪的方式出现在收容所，引起了警报。但尤森博尔回忆说，每当他想喝一口汽水时，他就会把口罩拉下来。无论他走到哪里，收容所的住户——甚至连社工——都避之不及。他们躲避那个拉下来的口罩和它释放到房间里的传说中的杀手：沃尔特具有高度传染性的结核病。
结核病卷土重来，而且来势汹汹。正如沃尔特的案例所说明的，它的回归反映了20世纪80年代美国医疗保健领域出现的所有问题。沃尔特已经无家可归五年了。他是一名静脉吸毒者，有多个性伴侣史。他还患有艾滋病，这是结核病的一个诱因，据尤森博尔估计，在他所见的结核病病例中，艾滋病是30%到40%的因素。人体免疫缺陷病毒对沃尔特免疫系统的损害，可能为他在格林波因特收容所戴口罩出现一年前，首次引起市结核病控制局注意时，他已经患上的结核病铺平了道路。
结核病防治局首次介入沃尔特的案件，是他因咳嗽住院布鲁克林一家医院。出院后，他停药，结果又生病了，进了伍德赫尔医院。尤森博尔说他很固执，尤森博尔的工作是负责监督该市日益增长的无家可归结核病患者的治疗，这是一项吃力不讨好的工作。他们无法让他待在伍德赫尔；他日夜在各个病房之间游荡。但他总是告诉我他知道自己在做什么。他一直告诉我他对结核病了解很多——如何预防，如何照顾自己。他有时思路不清。最终，沃尔特不顾医嘱离开了伍德赫尔。尤森博尔试图让他参加该市贝德福德-史岱文森胸科诊所的门诊项目，但沃尔特消失在街头，几个月后尤森博尔在收容所找到他之前，他一直没有接受治疗。
把沃尔特的案例乘以几千倍，你就能开始理解问题的严重性了。设想一下那些处境艰难的人们，他们的生活因贫困、吸毒或精神疾病而变得混乱不堪，其中许多人免疫系统受损。所有这些因素共同作用，使他们成为结核杆菌的轻易猎物；同时，也使得确保他们坚持服用药物组合长达六个月，以控制感染变得极其困难。要控制大多数结核病，你所需要做的就是每天服用两到三种不同的口服抗生素，至少持续六个月。你的咳嗽通常会在几周内消失，你的倦怠感会消散，而且——从公共卫生的角度来看至关重要——你不再能够传播疾病。这很简单，只要你衣食无忧，生活在掌控之中，有地方存放你的处方药，并且有办法续药——如果你像沃尔特一样，所有这些几乎都是不可能的。
很多人都是这样。去年纽约市新增结核病病例3673例，比1980年增加了140%以上。全市可能有多达一百万人受到感染。全国自1985年以来增加了18%。全球可能感染了17亿人——占世界人口的三分之一。并非所有人都患有活动性疾病；约有1000万例活动性症状病例，每年有300万人死亡——这个总数至少到目前为止，远超艾滋病的死亡人数。
更糟糕的是，公共卫生调查人员已开始发现越来越多耐药病例，其中一些对所有11种已知有效抗结核药物都产生耐药性。在最近一项纽约市的调查中，三分之一的结核病病例对一种药物产生耐药性，近五分之一对两种药物产生耐药性：即异烟肼和利福平，这两种是最广泛使用且迄今最有效的药物。
不到十年前，这种可怕的情景还如同天方夜谭。大约40年来，自抗生素首次有效对抗该疾病以来，新病例数量一直在下降，从1953年的84,000多例降至1984年的历史最低点22,000例。受这些数字的鼓舞，美国卫生与公众服务部开始制定一项计划，旨在21世纪第一个十年内根除结核病。讽刺的是，就在该机构制定计划期间，病例率却在1985年突然开始再次飙升。
科学家们羞愧地承认，在结核病似乎消退的40年里，他们麻痹大意，而结核杆菌则伺机而动。关于导致结核病的结核分枝杆菌的研究简单地崩溃了。这种杆菌很难处理。而且很危险：与艾滋病不同，结核病很容易感染，通过咳嗽、打喷嚏甚至以正常音量说一句话，就能通过空气随意传播。在20世纪60年代和70年代，对结核病的研究并不时髦。癌症和心脏病是吸引资金和雄心勃勃的研究人员的“磁石”疾病。制药公司大都漫不经心地停止了新结核病疗法的研究。
研究人员对杆菌的了解，恰恰凸显了忽视它的错误。例如，它的细胞壁坚韧、蜡质、几乎不透水，这在细菌中几乎是独一无二的。最早的抗生素，从1940年的青霉素开始，对其完全没有效果。直到1947年，经过漫长而痛苦的探索，研究人员才最终为医生们提供了一种有效的药物：链霉素。尽管在20世纪40年代末和50年代又出现了几种药物，但有些有严重的副作用，而且如果一线抗生素失效，医疗武器库中的备用武器非常少。
传统上，我们认为结核病是一种肺部疾病，与剧烈咳嗽和卡米尔式的肺部出血密不可分。细菌攻击肺部的组织斑块，杀死细胞并使呼吸困难。有时，这种攻击会延伸到相邻的血管，病人会咳血。最终，肺部因感染而千疮百孔，无法发挥功能，病人窒息而死。
但是，尽管这些是明显的症状，但近年来，少数坚持并继续研究结核病的研究人员已经意识到，它实际上——就像艾滋病一样——是一种免疫系统疾病。至少部分归因于它的“盔甲”，结核分枝杆菌不仅能够生存，而且能够在（令人惊讶的是）巨噬细胞中繁殖——巨噬细胞是正常情况下负责吞噬和破坏异物的白细胞。就像艾滋病病毒一样，结核分枝杆菌实际上隐藏在这些免疫系统细胞中，借助它们潜入身体，甚至将它们用作繁殖场所，以便在等待之后全面爆发攻击时繁殖。一旦它从这些巨噬细胞中突破出来，它们的破坏就开始削弱免疫系统。
然后是杆菌繁殖的问题。普通的实验室细菌每20分钟数量翻倍。结核杆菌需要22小时才能做到同样的事情，而这种缓慢的新陈代谢赋予它生存优势。抗结核药物似乎只在杆菌活跃时才起作用。但是，作为迟钝的生物，结核杆菌可以休眠——因此对抗生素无反应——长达数月。这就是为什么患者必须服药至少六个月，杆菌就像龟兔赛跑中的乌龟一样，如果他们粗心大意，随时准备偷偷领先。
最后，是耐药性问题。在接受异烟肼（首选药物）治疗的结核病患者中，大约每百万个细菌中就有一个会发生自发突变，使其产生耐药性。这并非新问题：在20世纪40年代的首次链霉素试验中，几个月内就已显而易见，结核杆菌具有一种不可思议的能力，能够抵御医疗攻势，通过突变来规避任何针对它的药物。随着新的抗结核药物的出现，联合疗法解决了这个问题：如果你同时服用两种或更多药物，第二种药物会清除对第一种药物产生耐药性的任何杆菌。但随后20世纪80年代的压力，造成了大量易受结核病感染且社会边缘化的个体，这使得他们难以完成治疗。这给结核病带来了新的立足点，而沃尔特所代表的循环——只服药直到症状消失，从而让耐药杆菌重新组合和繁殖——显然促进了耐药菌株的产生。
能做些什么呢？有些步骤是显而易见的：找到所有患有结核病的人，确保他们按时服药，并特别警惕那些患有耐药性疾病的人。正如纽约结核病控制局局长托马斯·弗里登所说：“我们有能力阻止疫情。我们所要做的就是应用我们已经知道的。”但我们不知道的还有很多，而没有做的事情简直令人担忧。例如：唯一实用的结核病感染检测方法是20世纪初的老旧技术——手臂下方的皮内注射结核杆菌衍生蛋白质。你必须等待两三天才能看到皮肤反应，而且结果的判读可能令人困惑不已。此外，尽管新病例激增，未来前景严峻，但这个国家患病的人数仍然不足以让制药公司认为研发是值得的。霍华德·休斯医学研究所阿尔伯特·爱因斯坦医学院的巴里·布鲁姆（Barry Bloom）带着含蓄的讽刺说：“这不是一个大市场——很多病人反正靠公共财政支持。”“从商业角度来看，这没有吸引力。”
“我真的认为科学界应该受到指责，”生物化学家帕特里克·布伦南（Patrick Brennan）补充道，他的实验室目前在科罗拉多州立大学从事结核病研究。
他以自己为例。“在20世纪60年代初，我曾深入研究结核病耐药性，但后来决定退出，因为我以为结核病已经治愈了。当然还有很多病例，特别是在发展中国家，但要么我们不了解，要么数据不公开。”近几年，科学界的关注和资金开始重新流向结核病研究，但该领域与癌症和艾滋病相比，仍然是一个“穷亲戚”。1992年，国家过敏与传染病研究所的预算要求总共为耐药结核病的所有研究拨付510万美元。一个中等规模的生物学实验室的预算可能比这还要多。（官员们后来通过从其他项目调拨，又增加了430万美元。）1993财年，NIAID又提议增加410万美元。
在科学界普遍重新意识到结核病的紧迫性之前，威廉·雅各布斯（William Jacobs Jr.）是少数坚持研究结核病的特立独行者之一。雅各布斯与巴里·布鲁姆（Barry Bloom）在阿尔伯特·爱因斯坦医学院合作研究分枝杆菌的分子遗传学。他指出，结核分枝杆菌既难以研究，也难以治疗，原因与此类似。首先，因为它危险且容易传播，所以需要昂贵而繁琐的最高安全等级的生物安全设施：这些设施必须密封并配备故障安全的气体交换系统，以防止细菌通过通风口泄漏。每个进出的人都必须经过复杂的消毒程序。对杆菌本身的操作必须限制在无菌安全柜中。
然后是细菌的缓慢生长：杆菌在体内具有生存优势的迟钝新陈代谢，在实验室实验中却慢得令人痛苦。雅各布斯说，大肠杆菌在八小时内形成菌落。结核分枝杆菌需要三到四周。此外，虽然结核杆菌在电子显微照片中看起来纤细，具有光滑的管状身体和发光的金色光泽，但当它长成菌落时，会形成粘稠的团块，使得分离特定细胞群变得困难。坚韧的细胞壁使得DNA进出细胞极其困难。
这很不幸，因为大部分关于结核病的基础研究（与试错法药物试验相反）都涉及这种细菌的遗传学。它的哪些基因产生的蛋白质是结核分枝杆菌或其某个菌株所特有的？这些不仅可以用于设计可靠的通用结核病检测方法，还可以识别患者感染的特定变种。哪些基因编码在细菌侵入宿主时引发免疫反应的抗原？哪些基因产生近乎坚不可摧的细胞壁，以及如何产生？哪些基因帮助杆菌完成了在免疫系统清道夫细胞内生存的艰巨壮举？哪些基因使特定菌株具有异常的毒性；是否有任何可能削弱它，使其不那么危险的基因？
目前，这些问题大多悬而未决。布伦南说，这是一种非常复杂的生物。很少有人了解其与宿主相互作用的关键组分的化学性质。我们不了解细胞壁是如何合成的，药物在哪里起作用，也不了解耐药机制。
但科学家们终于开始取得一些进展。1987年，雅各布斯偶然发现了一种巧妙的生物机制，他称之为穿梭质粒，它使杆菌能够进行重组DNA研究。许多细菌都携带有环状DNA分子，称为质粒，它们完全独立于细菌染色体。细菌利用质粒进行结合——也就是说，相互对接并交换遗传物质。生物学家利用质粒的细胞间跳跃能力，将遗传物质从一种细菌转移到另一种细菌。然而，结核杆菌没有质粒。因此，雅各布斯制造了一个，但它也具有噬菌体（一种入侵病毒）的特性。因此得名“穿梭质粒”。
雅各布斯的发明始于实验室主力菌（如大肠杆菌）中的实验性DNA的质粒状环。这些细菌繁殖并复制这些环。然后雅各布斯取其中一个环，将其插入快速生长的耻垢分枝杆菌（M. smegmatis）中，这种细菌比结核分枝杆菌更容易操作。一旦进入细胞，穿梭质粒就像入侵病毒一样，将自身插入分枝杆菌基因组中。然后它开始复制自身，每个复制品都被一层保护性蛋白质外壳包裹，使其能够离开细胞，并直接穿透附近另一个分枝杆菌的细胞壁。它径直奔向细菌的基因组，在那里插入自身，传递其携带的新的实验性DNA。雅各布斯确保附近的细菌是结核分枝杆菌。突然之间，曾经不可能的分枝杆菌基因转移实验变得相对容易。
八月，伦敦和巴黎的细菌学家——利用雅各布斯等人开创的技术——设法追踪到一个似乎有助于杆菌抵抗异烟肼的基因。他们的结果有些出人意料：他们发现该基因（称为katG）在从细菌DNA中删除时，能使杆菌抵抗异烟肼。通常细菌通过获得一个新基因来抵抗药物，这个基因通常产生一种能使药物失效的蛋白质。因此，目前没有人能确定katG的消失是如何使结核分枝杆菌对异烟肼产生抗性的。科学家们推测，该基因可能产生一种酶，一旦异烟肼进入细菌内部就会激活它。
尽管这很吸引人，但我们离了解如何对抗耐药结核病仍相去甚远。但对结核分枝杆菌DNA的研究至少已开始加速，更多发现肯定即将到来。目前，位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的生物科技公司Collaborative Research正在利用一项新技术读取该细菌的整个DNA序列，该技术能够更快地读取组成该细菌迄今为止神秘的DNA库的300万到400万个碱基对。Collaborative Research的道格拉斯·史密斯表示：“我们认为对如此大小的基因组进行测序大约需要三年时间。”巴里·布鲁姆补充说：“完成后，我们将了解该细菌的所有DNA序列，因此也知道所有可能的药物靶点。”
但这一切都还在未来。基础研究人员已经开始采取的步骤，仍然让他们感到沮丧，离根除曾被不祥地称为“白色瘟疫”的结核病还很遥远。布鲁姆哀叹道：“我们对这种细菌的新陈代谢仍然知之甚少；我们不完全知道任何药物是如何起作用的。我们真的不知道。”在我们弄清楚之前，沃尔特和成千上万像他一样在街头流浪、患有未受控制的结核病的人，都是缓慢引爆的定时炸弹。
