解读我们祖先的语言

在巴尔的摩维克多·A·麦库西克办公室的墙上，挂着一幅悲伤的女人抱着一个六指婴儿的肖像。这张照片，他称之为阿米什圣母，是在麦库西克40年前对宾夕法尼亚老派阿米什人进行开创性研究时拍摄的。早在有工具来查明他们DNA中的错误之前，麦库西克就描述了这些和其他患者的遗传病。

麦库西克是一位白发苍苍、身着深色西装的人物，依然精神矍铄、身姿挺拔，但80岁高龄的他略显颤抖。在阿米什圣母肖像旁，他摆放着一排书籍，里面是他耐心而坚持不懈地将遗传学纳入临床医学主流的成果。最早出版于1966年，现已发行至第12版的《人类孟德尔遗传》(Mendelian Inheritance in Man)是一部不断扩大的、关于人类基因及其相关疾病的目录。麦库西克仍然负责监督这份目录的编纂工作，这为他赢得了“医学遗传学之父”的称号。他的办公室设在以他命名的麦库西克-纳撒斯遗传医学研究所，该研究所是约翰霍普金斯医学院的一部分，麦库西克自二战以来一直在那里工作。

有些疾病以隐性模式遗传，就像蓝眼睛一样。如果拥有棕色眼睛的父母各带一个棕色眼睛基因（B）和一个蓝色眼睛基因（b），他们的孩子将继承两个b基因而拥有蓝色眼睛。插图：丹·温特斯和加里·坦豪瑟

麦库西克因将基因与疾病联系起来而闻名，但最初的《人类孟德尔遗传》那本薄薄的单卷本并没有记录任何实际的基因，尽管它描述了数百种遗传疾病。它们的具体位置当时是未知的。第三版则反映了20世纪70年代初的医学遗传学。麦库西克微笑着说：“它记录了当时所有已定位的基因。它只占了一页。”在那些早期，麦库西克逐一收集遗传疾病，最初独自工作，后来由工作人员和其他同事协助。他从期刊中筛选罕见疾病，并记录自己的观察。他目睹了医学遗传学从一个研究冷门领域发展成为医学探究的热点。

近年来，基因组学（基因结构和功能的详细研究）的进步大大加快了他的工作。通过自动化测序仪和超级计算机，研究人员已经建立了遗传密码的电子数据库，并开始分析它们与疾病的可能联系。2000年6月，他们的努力产生了人类基因组序列的第一个粗略草图——对定义我们物种和驱动我们细胞的32亿个化学字母的详细解读。“维克多·麦库西克启动了这一切，”政府国家人类基因组研究所所长弗朗西斯·柯林斯说，“他是带领我们走到这里的人。”

与此同时，基因序列大量涌入目录，麦库西克巨著的印刷版也成倍增加。自1987年以来，已有一个在线版本，《人类在线孟德尔遗传》(Online Mendelian Inheritance in Man)，可通过政府网站免费访问；最新统计显示，它包含超过13,000个条目。

随着基因组学这颗璀璨的星辰冉冉升起，预示着无数医学福祉，迄今为止，该领域带来的更多是眩目而非实用。从这个意义上说，变化甚微。维克多·麦库西克在诊断和分类患者不幸的疾病时，却无法提供治愈方法。他电脑上方墙壁上的圣母，戴着白色的帽子，仿佛散发着光环，庄严地俯视着一切。这位医生曾用她的照片作为圣诞贺卡。

麦库西克一直意识到，他对不寻常遗传疾病的兴趣可能被认为是“集邮”。他在最新版《人类孟德尔遗传》的序言中写道：“从一开始，我就把这些目录……视为一张负片，可以从中制作出人类遗传构成的正片。”作为一名历史爱好者，麦库西克喜欢引用威廉·哈维在1657年写的一封信：“自然界在那些她显示出其运作痕迹偏离常轨的案例中，最公开地展示了她隐秘的奥秘。”

“疾病基因”这个词困扰着许多科学家。弗朗西斯·柯林斯说，他们不喜欢宣扬“基因存在于基因组中的唯一理由就是制造混乱”的观念。人们习惯于阅读关于新发现的“某种疾病”的基因的报道，甚至是关于同性恋、躁郁症或冒险等行为特征的“某种特征”的基因。几乎所有报道的意思都是，与通常拼写不同的基因在统计学上与某种特征相关联。相比之下，没有生病或没有表现出该特征的人携带的是基因的正常或常见形式。通常，基因本身并未被识别，只有它在染色体上的区域被识别。

维克多·麦库西克手持一个肯塔基大家族的谱系图，该家族有成员患有马凡综合征。这是他自20世纪50年代以来研究的众多遗传疾病之一。摄影：吉莉安·劳布

基因既是物质也是信息，既是结构也是信息。结构成分是双链DNA分子，由腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）等核苷酸组成。信息成分在于这些A、T、C、G的顺序。这个序列，被称为遗传密码，告诉细胞按顺序组装氨基酸以制造特定的蛋白质。

一个基因可能长达数百或数千个字母，如果序列的某些部分发生拼写错误（突变），疾病可能随之而来。“我更喜欢用‘等位基因变异’而不是‘突变’，”麦库西克说，他对用词非常讲究。他将疾病基因定义为具有“疾病相关等位基因”的基因。等位基因简单来说就是一种变异，一种拼写不同的版本，可能遗传自父母，也可能随机产生。

1911年，第一个被定位（追踪到染色体上）的疾病基因是主要影响男性的红绿色盲。研究人员知道这种疾病是通过家庭从母亲传给儿子的。这表明X和Y染色体存在问题，它们是决定性别的染色体。女孩有两条X染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。如果其中一条X染色体有缺陷，通常另一条X染色体能让女孩保持健康。但男孩从父亲那里继承一条决定性别的Y染色体，从母亲那里继承一条X染色体，因此他们体内有缺陷的X染色体没有备用。所有早期的遗传病定位都针对X染色体，因为研究人员当时研究的都是只影响男性的疾病。另一个原因是，X和Y染色体是科学家用粗糙的显微镜唯一能区分的染色体对。

1946年，当麦库西克加入约翰霍普金斯医学院的教职时，基因定位几乎没有超出X染色体的范围。基因仍然是抽象的，神秘的遗传粒子。然而，遗传错误引起的问题却惊人地真实。在近亲繁殖的群体中，奇怪而罕见的畸形通常以可识别的模式出现——这些模式符合19世纪修道士兼植物学家孟德尔所制定的规则。在他的育种实验中，孟德尔观察到了可预测的遗传模式。遗传学家将这些模式称为显性或隐性，他们现在认识到，人类的许多遗传疾病，如果不是X连锁的，都以孟德尔预测的方式遗传。

如前所述，基因是以成对的方式遗传的，父母双方各提供一个。在显性遗传病中，只需要一个有缺陷的基因副本即可致病。因此，如果一个患病父母将有缺陷的基因副本传给孩子，孩子就会生病。这种情况发生的几率为二分之一。在隐性遗传病中，只有当基因的两个副本都有缺陷时，孩子才会生病。但父母不会表现出疾病迹象，因为他们通常都拥有第二个健康的基因副本，可以弥补这个问题。如果父母双方都携带隐性疾病基因，那么生下患病孩子的几率为四分之一。

在20世纪中叶，追踪孟德尔遗传病的谱系让遗传学对学术界来说充满吸引力，但对医生而言，这个领域却令人沮丧。其区别在于医学遗传学（一种研究兴趣）与遗传医学（一种临床需求）。“当我进入这个领域时，人们认为我是在自毁前程，”麦库西克回忆道，他最初专攻心脏病学。医生们宁愿使用新发现的抗生素，如青霉素和磺胺类药物，来治疗传染病。那时，感染是人类最大的杀手。

随着科学家们解开DNA的结构和运作方式，他们了解到基因制造蛋白质，蛋白质使身体运转。当DNA中的拼写错误或等位基因变异导致相应蛋白质功能受损或丧失时，就会发生遗传疾病。诊断可以基于缺失或突变的蛋白质进行。在少数情况下，如果蛋白质是酶，疾病可以通过饮食措施治疗。一个早期的成功案例是苯丙酮尿症（PKU），一种隐性遗传病。缺乏分解苯丙氨酸酶的婴儿会智力迟钝。通过消除含有苯丙氨酸的食物可以预防这种疾病。

麦库西克的第一本书《遗传性结缔组织疾病》(Heritable Disorders of Connective Tissue)于1956年出版，其中包含对马凡综合征的描述，这是一种显性遗传病。马凡综合征患者有骨骼异常。他们往往身材高大，四肢修长，脊柱弯曲，胸部畸形。他们的眼球拉长，容易发生晶状体脱位和视网膜脱离。他们的脚在身体重量下变平。最严重的表现是主动脉扩大，主动脉是将血液从心脏输送出去的动脉。它可能在患者年仅30岁时致命性破裂。根据国家马凡基金会的数据，“据估计，美国至少有20万人患有马凡综合征或相关的结缔组织疾病。”麦库西克成为这种疾病的领先诊断专家，并在许多家庭中追溯了其孟德尔遗传谱系。

皇家病

在20世纪60年代，他将同样的技能带到了宾夕法尼亚州农场的“老派阿米什人”社区。这个小社区的成员几个世纪以来一直通婚，减少了其基因库的多样性，使他们更有可能交换有缺陷的DNA。一种名为“埃利斯-范克莱维尔德综合征”的遗传病引起了麦库西克的兴趣。这些患者每只手都有一个额外的指头，心脏杂音，身材矮小。尽管阿米什人对外界人士出了名的多疑，这位前新英格兰农家男孩的直接方式最终赢得了他们的信任。通过研究他们的族谱记录，麦库西克追溯了这种疾病的起源，发现它来自19世纪抵达美国的一位移民。这位男子或他的妻子是这种隐性疾病在美国教派中的“创始人”。

19世纪欧洲王室面临一个问题。英国维多利亚女王的男性后代异常容易患血友病。部分谱系图（右）追踪了她家族中可能产生了历史上最著名的血友病患者的一支：俄罗斯沙皇尼古拉二世的儿子阿列克谢·罗曼诺夫。健康的家庭成员用红色表示。受影响的成员用金色表示。携带者，即未受影响但携带基因并已将其传给孩子的成员，用两种颜色表示。历史记录表明，导致这种疾病的突变起源于维多利亚女王。（麦库西克本人曾提出，这个缺陷可能是在她年迈父亲的精子细胞中产生的。她出生时他已52岁。）维多利亚有一个受影响的儿子，但她的所有女儿都健康。她的女儿爱丽丝也有健康的女儿和一个受影响的儿子。爱丽丝的女儿亚历山德拉嫁给了尼古拉二世，生了四个健康的女儿和一个病得很重的儿子阿列克谢。他们为他寻求各种治疗，包括传奇人物拉斯普京的照料。这个家族在俄国革命期间被处决；亚历山德拉的女儿中是否有人继承了有缺陷的X染色体尚不清楚。正是这种性别特异性的传播模式提醒了遗传学家X染色体存在问题。在人类23对染色体中，X染色体是儿子唯一从母亲那里继承的染色体。插图：丹·温特斯和加里·坦豪瑟

麦库西克找到了自己的使命。他研究了新英格兰殖民时期的血友病历史、移民加州的亚美尼亚人的家族性地中海热以及芬兰的各种隐性疾病。他仔细查阅科学期刊——并要求他的霍普金斯大学学生也这样做——寻找关于医学遗传学的报告。1966年出版的《人类孟德尔遗传》第一版使这些收集工作正式化。“它当时在大型机上，生成了大量的打印输出，甚至早于印刷版，”麦库西克自豪地说。

麦库西克很快意识到，零散的、描述性的孟德尔型疾病目录永远不可能做到全面。关于基因的基本数据缺失。此外，对于那些倾向于家族遗传的常见疾病，如乳腺癌和高血压，似乎涉及多个基因，以不可预测的模式相互作用。因此，他在1969年提出了“完整绘制”所有人类基因的设想，这个想法超前了20年，因为当时实现它的技术尚不存在。

慢慢地，研究人员开始将基因定位到染色体上的特定位置。定位基因与识别基因不是一回事。打个比方，可以想象城市街道上的一排砖房。每栋房子代表一个基因。一张地图可以带你到街道（染色体），然后到确切的地址。但你无法了解每栋房子（基因）里面发生了什么。房子的居民——基因的序列——需要被识别。

最初的基因定位技术涉及识别一种与疾病相关的蛋白质，然后利用各种探针反向追踪制造该蛋白质的基因。这种方法不仅缓慢笨重，而且需要准确知道是哪种蛋白质导致了遗传疾病。在20世纪80年代，科学家们设计出一种更强大的技术，可以缩小范围寻找那些功能失调蛋白质尚不明确的突变基因。研究人员对受影响家庭成员的DNA进行取样，寻找一种独特的标记物，即他们都拥有的DNA片段。这种标记物就像街道尽头的路灯，照亮了基因可能的位置。到那个十年末，他们已经定位了足够的标记物，开始解码整个遗传图谱——基因组。

1988年，麦库西克被任命为国际人类基因组组织（HUGO）的创始主席，该组织推动了1990年公共联盟的成立。他还成为J. Craig Venter的拥护者，Venter开发了一种大规模捕获基因的方法。1998年，当Venter从公共事业中分离出来创立私营基因组学公司Celera时，麦库西克对两项努力都表示支持，并置身事外。

与此同时，随着基因信息呈爆炸式增长，麦库西克和他的助手们努力跟上该领域的进展。1995年，国家生物技术信息中心接管了《人类孟德尔遗传》在线版本的维护工作。如今，麦库西克、九名工作人员和几名自由撰稿人共同梳理文献；他们几乎每天更新档案。麦库西克拓宽了收录标准，不再要求疾病必须符合孟德尔遗传模式。甚至疾病本身也不再是必需的。在这些档案中，所描述的基因数量（基因型）现在已经超过了疾病描述（表型）的数量。对于研究人员和医生来说，这份档案是连接遗传序列中原始的A、T、C和G与教科书和诊室中呈现的人类状况的唯一桥梁。麦库西克说：“如果你需要关于基因的功能信息，你就需要《人类孟德尔遗传》。”工作人员甚至不知道在线目录中每个类别的条目数量。他们正忙着收集新信息。

维克多·麦库西克为何如此伟大？他只是一名医学博士，并承认自己在实验室中不擅长动手——用他的话说，是“动手能力不强”。1973年他被选入美国国家科学院时，有人质疑他究竟是科学家还是仅仅是“博物学家”。麦库西克回答说：“我一直认为，科学家是‘对越来越少的东西了解越来越多’的人，而学者则是‘了解自己领域背景’的人，这之间存在区别。”

他的力量，就像划船手一样，在向后看时得以施展。1973年，当他晋升为约翰霍普金斯医院内科主任医师时，麦库西克获得了20世纪初伟大诊断家威廉·奥斯勒爵士曾担任的职位。麦库西克喜欢向来访者展示中央大楼金色圆顶下的空间，奥斯勒在那里写下了他著名的医学手册。他将自己的目录与奥斯勒的作品以及其他深入研究的经典作品进行比较：18世纪狄德罗等人的百科全书和19世纪穆雷的《牛津英语词典》。

他估计，《人类孟德尔遗传》占据了他大约四分之三的时间。他的大部分更新工作是在家里的电脑前完成的，医学期刊铺陈在他面前，但每周有几天他会出现在霍普金斯大学的办公室。有会议要计划，有电话要回复。麦库西克带着明显的缅因州口音，有时也带着缅因州的唐突。你一不留神，他可能就已经离开了房间，在思绪或谈话中断的时候，并不是因为他的思绪游离，而是因为他突然强有力地转向了更紧急的事情。

“医学遗传学作为一个临床学科是因我而建立的，”麦库西克回到他的职业生涯时宣称，“我促进了该领域人才的发展。在20世纪70年代，医学遗传学有点像营养学，社区里没有独立的执业医师。但到了20世纪90年代，随着染色体和DNA检测的出现，生殖和产前遗传学的发展，以及我们在这个领域能做的事情越来越多，我们对执业规范和委员会认证产生了需求。”简而言之，“我把自己视为一名教师、一名研究员、一名医生。”

这个列表有刻意的顺序吗？

“我不想给它们排序，”麦库西克回答。

然而，在人类基因疗法远未奏效的情况下，基因医生能为病人做什么呢？

“我不觉得自己离开了临床医学，”他说，“我为自己仍然看诊病人感到自豪。当我担任系主任时，我每周三次和学生一起查房。”

麦库西克于1985年辞去了医学院的职务，但他仍然在医院的遗传学诊所担任无薪教授和顾问。今天，他将接待一位名叫罗伊·M的患者进行年度预约。罗伊·M患有马凡综合征，这是麦库西克近50年前开始编纂由疾病基因引起的结缔组织疾病时所研究的病症。

麦库西克轻轻敲了敲诊室的门，走进去，发现一位病人正在与一位年轻医生会诊。这位非裔美国病人手臂很长，几乎垂到地板。他患有马凡综合征，但他不是罗伊·M。麦库西克退了出来，很快他的病人就到了。令人惊讶的是，这位男子也是非裔美国人。他的身体看起来正常，除了胸部中央有一道手术疤痕。这道疤痕证明了正确基因诊断的价值。多年前，罗伊·M扩张的主动脉和有缺陷的心脏瓣膜被替换成了人工部件。

病人的父亲在1981年因主动脉破裂去世，死后才发现是马凡综合征。医生检查了年轻的罗伊，发现他遗传了父亲的疾病。预防性手术可能挽救了他的生命，但他的疾病仍在继续。他无法在运动中全力以赴。现在30岁，他已经有近20年的心脏病史；他想知道是否应该要孩子。在检查室里，他似乎小心翼翼地移动，轻声细语，仿佛担心会用力过度。

经过简短的检查，麦库西克审查了病人的药物和最新的检查结果。他表示满意。

“听起来没问题吗？”罗伊·M问道，指的是他的心脏和他的未来。

“听起来你恢复得很好，”麦库西克坚定地说，“我不会有任何不同的做法。罗伊，很高兴见到你，一如既往。”

这位病人知道自己有什么问题。他并不痛苦，不像某些家庭，他们从遥远州的小社区来到霍普金斯诊所，疑惑为什么他们的女儿生病了，为什么他们的儿子不正常。麦库西克和他的同事们诊断病人并尽可能地治疗症状。这位医生承认，当他遇到一种新的表型，另一个目录条目时，他的眼睛会亮起来。可以公平地说，维克多·麦库西克同时体现了“临床”这个词的两种含义，一种与医疗诊所有关，另一种则指冷静或冷峻的视野。

麦库西克对宾夕法尼亚州老派阿米什社区的研究激发了他对医学遗传学的兴趣。他的一个谱系图追溯了这种影响这个生有12个手指的孩子疾病的遗传过程。照片由维克多·麦库西克惠允

“对于来找我的家庭来说，能有一个病名是莫大的安慰，”他说，“即使我们能做的不多。然后他们可以找到其他家庭，加入互助团体……”

他停顿了一下，侧过头，为自己的方法辩护道：“遗传病的智力挑战，是的。定义问题本身就充满了魅力。但请不要给我贴上缺乏对患者及其家属同情心的标签。如果我因为他们的痛苦而退缩，那对他们没有帮助。你必须忍受这一切。如果我被一个病人打垮了，那么，我已经经历了几十个这样的病人。”

他再次停顿，组织着他的回答。“奥斯勒最著名的文章标题是《心境平和》。他的意思是，为了给病人提供最好的治疗，你必须保持一定的平和心境。”

诊所里的两名马凡综合征患者都是非裔美国人，这又引出了一个棘手的问题。麦库西克说，不，马凡综合征在非裔美国人中的发病率并不高于其他族群。这两位碰巧在这里纯属巧合。基因也不能告诉我们关于种族的信息。种族特征是由于相对较少的基因变异造成的。比较世界上任意两个人，比如一个非洲人和一个欧洲人，他们的DNA平均有99.9%是相同的。但人类基因组包含如此多的DNA，以至于它容纳了他们在健康方面所有固有的个体差异。

这对于诊所里的两位男士也同样适用。在他们0.1%的差异中，存在马凡综合征的等位基因变异。疾病基因的不同拼写导致了不同的表型——他们截然不同的外貌。

基因组学研究人员和制药公司感兴趣的医学疾病并非马凡综合征或埃利斯-范克莱维尔德综合征。它们是癌症、心脏病、关节炎和糖尿病：涉及多个基因的复杂疾病。导致心脏病或高血压的DNA排列几乎是无限的。尽管你遗传的基因起到一定作用，但这个作用既不是决定性的，也无法量化。家族史表明存在风险，但个体基因易感性错综复杂，孟德尔和一百万个修道士也无法弄清楚。

这就是为什么拥有完整的人类DNA序列在短期内不会产生医学奇迹。这不仅仅是因为我们的变异性。基因制造蛋白质，而蛋白质以我们不理解的方式相互作用。在最近的一份出版物中，麦库西克警告说：“总的来说，人类基因组计划（HGP）加剧了我们知道如何诊断和知道如何治疗之间的差距……此外，科学真正了解的和公众认为了解的之间也存在差距扩大的风险。”

但麦库西克始终紧跟时代，他担任私人公司Celera的科学顾问委员会成员，该公司与公共项目同时完成了基因组测序。像许多其他基因组公司一样，Celera计划出售可能带来新疫苗和药物疗法的基因信息。整个行业中，人类基因，无论是否是疾病基因，都被随意地申请了专利。

麦库西克是否担心制药行业对疾病基因的渴求正在扭曲研究重点？

“科学是一种自我修正的活动，真相终将大白，”他说。“但生物技术行业的竞争也可能是一个修正因素。利润动机并非必然是坏事。它能推动事情的进展，正如测序项目所表明的那样。学术界和产业界的联盟至关重要。”

他确实承认，制药公司正在忽视罕见的单基因变异——正是他赖以建立职业生涯的疾病。“有些孤儿病可能会从新的酶疗法中受益，”他说，“但这（忽视）并不是一个新问题。总的来说，我对所看到的一切感到满意。医学遗传学，或者我们现在可以称之为遗传医学，从未如此激动人心。”