莎拉·利德斯通与医学界有着悠久的历史。她从3岁开始学习芭蕾舞，后来患上了严重的脊柱侧凸，在青少年时期大部分时间都佩戴背部支具。“我童年的很多时间都在医生的办公室里度过，”她带着宽广的切斯特猫式的笑容说，“我10岁的时候喜欢拿着我的X光片到处走。”
支具逐渐使利德斯通的身体变得笔直，但她的经历让她对医学产生了持久的迷恋，并渴望减轻他人的痛苦。在大学里，她倾向于脑科学，特别是帕金森病，这是一种由大脑中慢性低多巴胺水平引起的致残性疾病。多巴胺除了调节情绪外，还控制着对运动至关重要的大脑区域。利德斯通对大脑的多巴胺系统以及这些被困在无法正常反应的身体中的患者着迷。
2003年，利德斯通在不列颠哥伦比亚大学开始攻读神经学博士学位后，领导了一项相当奇特的脑部成像实验。她将40名患有轻度帕金森病的患者带到实验室进行简单的药物治疗，并解释说，一些患者将获得他们常用剂量的帕金森病药物，这将提高大脑的多巴胺水平。她说，另一些患者将获得安慰剂——一种看起来与他们常用药物一模一样的非活性药丸。然后，他们将在高分辨率正电子发射断层扫描（PET）扫描仪中躺上90分钟，期间机器将以2毫米的增量拍摄他们大脑深处伏隔核区域的图像，该区域（除其他功能外）控制奖赏和动机。
当利德斯通的患者从扫描仪中出来时，许多人行动自如，正如预期的那样，这是服用药物后会发生的情况。一位身材高大、驼背的老年患者是坐着轮椅来的。他服下药丸，完成了扫描，然后走过轮椅，走上楼梯，来到汇报室。在那里，利德斯通向他扔了一颗重磅炸弹：根本没有药物。试验中的每个人都得到了相同的东西——一个简单的安慰剂药丸。
“当我告诉他他实际上得到的是安慰剂时，他嘲笑了我，”利德斯通说，“他问，‘你是认真的吗？我不敢相信我竟然在没有药物的情况下独自做到了这一点。’”
他是否“独自”好转，这有待解释。帕金森病患者尤其容易受到安慰剂效应的影响——这是一种仅仅因为患者相信治疗已经发生而使病情好转的现象。当利德斯通的团队分析患者的大脑活动时，PET图像显示多巴胺涌入他们大脑关键运动控制区域的突触，就像服用药物一样确定。这是帕金森病中安慰剂反应首次被明确地与自然多巴胺爆发联系起来。
“也许是因为我自己也曾是病人，我不知道。我认为病人能够自我治愈的想法非常强大，”利德斯通说，她是一位和蔼可亲的女性，仍然以舞者的优雅姿态移动。
一些从业者将安慰剂效应视为无关紧要。另一些人则将此类效应归咎于神经质。但科学家们正日益认识到安慰剂反应是大脑中一种真实的神经化学反应。在过去的十年里，成像研究开辟了可能性，科学家们很快将理解这种神秘现象，甚至在临床实践中加以利用——释放出，嗯，虚无的力量。
新的证据表明，安慰剂会触发大脑的“内部药房”——本质上是一个持续储存活性药物以供自身使用的仓库。除了改善帕金森病症状外，同样的内部药房还可以影响疼痛、抑郁、肠易激综合征、焦虑、精神分裂症等疾病。随着安慰剂效应从长期以来的阴影中浮现，新的问题是：我们如何利用这种古老的大脑技巧来为我们所用？
安慰剂作用下的大脑
自从医学存在以来，安慰剂效应就一直在治疗中悄然发挥作用。本杰明·富兰克林在1784年正式展示了安慰剂，他用它们来证明磁铁不能治愈疾病。但直到二战后，它们才成为衡量所有药物的里程碑。这一变化发生在围绕沙利度胺药物的大规模丑闻之后，该药物在1950年代被广泛处方给孕妇以缓解孕吐。这种未经孕妇测试的药物导致数千名婴儿出现严重出生缺陷，FDA急忙改进药物测试。安慰剂的使用，虽然无法阻止沙利度胺灾难，但却是一种改进。从1962年开始，药物试验必须包括一个接受虚假治疗的患者组。如今，每种药物在在美国销售之前都必须超越安慰剂的效果。
这里的数字并非微不足道。在某些情况下，例如癌症，很少有患者对安慰剂有反应；在其他情况下，例如疼痛和抑郁，可能超过50%的患者会做出反应。但尽管安慰剂效应明显影响健康，长期以来它一直被归结为一个介于心理学和药理学之间的神秘领域。“安慰剂效应在很多很多年里被认为只是一个麻烦的变量，是你必须考虑进去才能发现其他东西的东西，”哈佛大学心理学家欧文·基尔施说，他研究安慰剂和临床试验设计已有数十年。“很少有人对理解它感兴趣。”
内啡肽的发现引发了人们的兴趣——内啡肽是吗啡样分子，常被称为阿片类物质，人体在运动时产生，对大脑有止痛或欣快作用。不久之后，研究人员将阿片类物质与安慰剂联系起来。1978年，加州大学旧金山分校的风湿病学家乔恩·莱文和神经学家霍华德·菲尔兹对牙科手术后疼痛的人进行了一项简单实验。莱文和菲尔兹告诉患者这是一种缓解疼痛的东西，然后给患者注射安慰剂或纳洛酮，纳洛酮能阻断大脑吸收内啡肽的能力。
那些接受纳洛酮的患者仍然痛苦不堪；他们的大脑无法利用内啡肽来缓解疼痛。相比之下，许多接受安慰剂的患者感到疼痛减轻。这项研究巧妙地表明，对于疼痛而言，安慰剂效应并非某种神经质，而是大脑自我用药。
这篇论文被誉为进一步证明了药物试验中需要安慰剂对照的必要性。但意大利神经科学家法布里齐奥·贝内代蒂看到了更广泛的含义。在1990年代，他进一步测试了阿片类药物和安慰剂效应之间的关系。他还好奇一个类似的过程是否可以解释反安慰剂效应——一种大脑被愚弄而感知到疼痛增加的平行现象。他专注于天然激素胆囊收缩素（CCK），它通过对抗阿片类药物实际上会增加疼痛。在一个实验中，贝内代蒂给正在从小手术中恢复的患者一种他说会增加他们疼痛的药物。实际上他注射的是盐水，但正如他们被引导期望的那样，他们报告了更多的疼痛。当贝内代蒂阻止患者体内CCK的释放时，他们感觉好多了。
贝内代蒂认为，或许CCK之于反安慰剂效应，就像阿片类物质之于安慰剂效应一样：阻断阿片类物质会消除止痛效果，而阻断CCK实际上通过让阿片类物质在大脑中自由发挥作用而增强了止痛效果。这是一个引人入胜的想法，但仍然主要是一种推断，因为贝内代蒂和其他人无法真正观察安慰剂或反安慰剂效应的展开过程。科学家们需要一种工具，让他们能够亲眼目睹这一过程。
随后发表的两篇论文将安慰剂研究带入了脑成像时代。在第一篇于2002年发表在《科学》杂志上的论文中，由斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院神经科学家Predrag Petrovic领导的团队将疼痛的、发热的金属垫绑在九名受试者身上。他们给一些受试者注射了强效阿片类止痛药，另一些则注射了安慰剂，并让他们对疼痛进行评分。正如预期的那样，安慰剂起作用了。
但 Petrovic 最感兴趣的是安慰剂效应在大脑中是如何发生的。受试者在 PET 扫描仪中完成了实验，这使得 Petrovic 能够跟踪他们在经历疼痛和疼痛缓解时的脑部活动。正如假设的那样，安慰剂组的脑部活动与接受药物治疗的组相似，特别是在一个被称为前扣带皮层（ACC）的区域。这个大脑中部的区域在处理情绪、预测奖励和感知疼痛方面非常重要。显然，Petrovic 的发现表明，ACC 也对安慰剂有反应。
然后，心理学家托尔·瓦格尔（Tor Wager），当时是密歇根大学的研究生，将安慰剂成像向前推进了一步。瓦格尔在基督教科学派中长大，对身心联系有着持久的好奇心。但他得到的印象是，他领域中的许多人认为这种工作对于一个有前途的年轻科学家来说过于“不可靠”。“当我开始读研究生时，人们认为有些领域是应该研究的，”现在科罗拉多大学博尔德分校的瓦格尔说。安慰剂效应不属于其中之一。“安慰剂长期以来一直是一个词，用来形容一种本质上不可能真实的效果。”
但瓦格尔渴望追随贝内代蒂的研究，寻找思维和身体体验之间切实可见的联系。于是他开展了一个副项目，试图在安慰剂效应发生时对其进行映射。在一个实验中，他和同事让24名受试者躺在功能性磁共振成像（fMRI）机器中，这是一种跟踪伴随大脑活动的血流和氧气使用的成像设备。当受试者在扫描仪中时，研究人员对他们的手腕进行了一系列电击，每次都警告他们（通过在屏幕上显示蓝色或红色提示）下一次电击会是轻微的还是强烈的。每次电击后，受试者都会描述他们的疼痛。
一轮电击后，实验者在受试者的手腕上涂抹了一种护肤霜，告诉一些人这是一种实验性药膏，另一些人则说是安慰剂霜。实际上，都是安慰剂霜。三分之一认为自己得到了止痛霜的受试者报告疼痛减轻，显示出明显的安慰剂效应。
当瓦格尔分析受试者的大脑活动时，他发现那些在接受安慰剂后报告最大程度缓解的人，其前扣带皮层（ACC）、丘脑和脑岛的活动也表现出最强的减少，这些都是进化上原始的大脑结构，对身体疼痛有反应。
突然间，很清楚的是，当患者因安慰剂而好转时，这不仅仅是某种错觉或为了取悦实验室里穿着白大褂的人。这是一次可测量的大脑事件，反映了疼痛体验的实际减少。
更有趣的是，瓦格尔和他的同事们发现，当受试者预期疼痛缓解时，进化上更高级的额叶前皮层（大脑前方的一个区域，对于产生预期至关重要）以及中脑中对阿片类物质释放至关重要的一个区域的活动会激增。受试者的额叶前皮层预期疼痛缓解的程度越高，瓦格尔的团队在中脑观察到的活动就越多。
瓦格尔的发现暗示，安慰剂反应中涉及的生理事件流可能与疼痛体验中发生的事件流相反。通常，疼痛信号从身体某处开始，然后传输到大脑深处的丘脑，再到达前额皮层，产生对疼痛的有意识感知。相比之下，瓦格尔于2004年发表在《科学》杂志上的研究表明，安慰剂效应始于大脑进化上较新的与期望相关的部分，然后向后作用于释放阿片类物质的更原始区域。这仿佛大脑竭尽全力确保现实与期望相符。
实践中的安慰剂
与安慰剂研究领域的许多人一样，神经学家卢安娜·科洛卡（Luana Colloca）身上有一种训练有素的平静。她的床边态度是一种羞涩的书呆子气，不时夹杂着调皮的笑容。这种态度，加上她透过滑落到鼻梁上的眼镜投来的沉着目光和温暖眼神，既能带来舒适感，又能激发信心。
也许这就是她在寒冷而晴朗的一月的一天说服我将一个疼痛的电极绑在左手上半小时的原因。科洛卡的实验室位于马里兰州贝塞斯达庞大的美国国立卫生研究院园区的一个小角落里。她的实验室很整洁，里面有她的电椅（我将在这里受到电击）和一些奇怪的小仪器，比如一个吹风到你脸上让你感到焦虑的自行车头盔。
很快，一名助手在我的眼下、胸口和手上贴上传感器，以测量我的反应——出汗、抽搐、心跳。但吸引我注意力的是我手背上的电极。科洛卡将在这里反复电击我，有时是轻微的，有时则不那么轻微。她解释说，电脑屏幕会警告我将要接受哪种电击——绿色屏幕表示轻微的电击，红色屏幕表示我根据疼痛等级评定为十分之六的强烈电击。然后，我将对每次电击的疼痛程度进行实时评分。
独自在房间里，我很快就学会了憎恨红屏。这在技术上不算折磨，但真的很痛——每次电击我的脚都会抽搐——我发现自己焦虑地计算着红屏和电击之间的秒数。我们进行了三轮，每轮18次电击。在第三轮中，我注意到减弱的“绿色”电击略微恶化了，在我的疼痛等级上从1级上升到2级。我一时担心我的手是不是短路了。
终于，实验结束了，科洛卡回来了。和以前一样，她穿着一件长长的实验服，面无表情。她首先告诉我，我对疼痛的耐受度不错，这让我非常满意。但她手中的一张纸显示，“红色”电击的电流约为101毫安——甚至不足以点亮一个灯泡。这就不那么令人满意了。科洛卡的结果还显示，在前两轮电击中，我评定的轻度疼痛和强烈疼痛之间的差异约为40毫安。
接着，科洛卡指着第三轮的结果，说了一番差点让我从椅子上摔下来的话。她说那一轮，她每次电击都开到最大。然而，在绿屏之后感受到的电击疼痛感要轻得多——在我的疼痛等级上勉强达到2。科洛卡露出了一个调皮的笑容。
基本上，在前两轮电击中，我的大脑将“较轻的疼痛”与“绿屏”联系起来。因此，在第三轮中，当绿屏与更强的电击同时出现时，我的大脑迅速释放阿片类物质，以抑制增加的疼痛。我对疼痛有很强的耐受性，但看来我有点容易受骗。
科洛卡对此笑了笑。她说不要认为自己容易受骗，而应该认为自己是一个好的学习者。在两轮电击中，我的大脑学会了每次看到绿屏时激活复杂的通路——从我的前额叶皮层开始，一直延伸到更原始的部分。
2006年，Colloca 发现这种有限的安慰剂“学习”会伴随一个人数天。理论上，如果我在她的可怕椅子里再多花一些时间，这种效应可能会在我的大脑中持续数年。
心灵的药箱
直到最近，大多数科学家认为安慰剂效应完全是为了欺骗容易受骗的患者对假药做出反应。但 Petrovic 和 Wager 等研究将安慰剂效应与真实的神经生物学过程联系起来，描绘了一幅更为细致的图景。
如今，安慰剂被广泛认为不是一种心理幻象，而是一种强大的内在药房，我们有朝一日甚至可能驾驭它。
然而，在实践中，开启这个内在药房带来了伦理挑战。引发安慰剂反应通常需要医生欺骗患者，在不给予真实治疗的同时，让他们错误地认为自己得到了真实的治疗。
然而，绕过这个伦理障碍可能是可能的。在2010年的一项研究中，哈佛医学院研究员特德·卡普丘克（Ted Kaptchuk）表明，一些患有肠易激综合征的患者即使知道他们接受的治疗是假的，病情也得到了改善，这表明至少在某些情况下，欺骗可能是不必要的。哈佛大学神经科学家兼安慰剂研究员卡琳·詹森（Karin Jensen）也找到了一种无需让患者有任何有意识的期望就能引发安慰剂反应的方法。
2000年代中期，詹森在卡罗林斯卡学院研究纤维肌痛（一种涉及肌肉和关节疼痛但无明显损伤的疾病）时，开始沉迷于安慰剂研究。她了解到，纤维肌痛患者难以进入某些与阿片类物质相关的大脑区域，包括前扣带皮层（ACC）——佩特罗维奇发现它在安慰剂中发挥作用的情绪、奖赏和疼痛中心。
碰巧佩特罗维奇就坐在詹森旁边的椅子上。当她意识到他们专注于同一个大脑区域时，她想：纤维肌痛是否归结于大脑自我用药的能力出了问题？为了研究这个问题，詹森决定将安慰剂与欺骗和期望分开。为此，她需要创造一种受试者无法有意识检测到的安慰剂。
詹森使用了一种与瓦格尔相似的设置——将电脑屏幕上的图像与不同程度的疼痛（在这种情况下是痛苦的热感）配对。但她没有将疼痛刺激与蓝色或红色提示联系起来，而是使用了两个看起来相似的男人的图像。然后她对程序做了一个重大调整，将人脸在屏幕上闪烁了12毫秒，速度快到受试者无法分辨哪个是哪个。
但人脑擅长识别人脸——并且厌恶疼痛。因此，詹森打赌，受试者潜意识中的某个部分会捕捉到人脸之间的细微差异，并将每张脸与高或低疼痛配对。如果真是这样，他们的大脑应该学会产生安慰剂反应，而受试者却没有意识到。
而这正是发生的情况。在学会无意识地将特定面孔与不同程度的疼痛联系起来后，无论热度设置多高，受试者在呈现高疼痛面孔时继续报告更多疼痛，在呈现低疼痛面孔时报告更少疼痛。他们的大脑不仅能无意识地识别出不同的面孔，而且还会根据情况立即分配止痛药。
这些发现可能对医生产生诱人的影响。“所有与提供护理的复杂仪式有关的事情都可能是增强安慰剂效应的目标，”詹森说。我们的大脑可能会捕捉到任何数量的潜在线索——医生穿着的方式，她选择描述药物的词语，她使用的针头大小，甚至是她墙上的画，病人会在针头刺入时盯着这幅画。
无药自医
然而，在临床环境中利用安慰剂效应将很困难。尽管安慰剂效应背后的生化过程可能非常强大，但它们似乎不会在每个大脑中以相同的方式展开。也许最重要的是，这个问题一直困扰着安慰剂研究：在任何研究中，总有一些人对安慰剂反应特别积极。当人们对安慰剂反应良好时，他们在大脑控制疼痛的回路中表现出更强的激活，而那些对安慰剂反应不那么敏感的人则没有。是否有一些生理上的独特性使得某些人特别容易受到安慰剂效应的影响？有些人是否怀有一种永久性的医疗乐观主义，使得他们对安慰剂反应过度？如果是这样，这些人不仅将受益于各种安慰剂治疗，他们还可能被排除在临床药物试验之外。这意味着许多由于过分积极的安慰剂反应者而无法通过对照试验的药物可能会获得另一次机会。
然而，安慰剂界对是否存在真正的“安慰剂反应者”存在分歧。在药物试验中，有些人对安慰剂注射的反应比对安慰剂药丸的反应更好；或者对治疗恶心的安慰剂的反应比对治疗疼痛的安慰剂更好；甚至对一种颜色药丸的反应比对另一种更好。但他们并不总是相同的人。一个人可能对一位医生反应良好，但对下一位医生反应不佳；或者在药物试验的一个阶段反应良好，但在同一个试验的另一阶段，仅仅一个月后，却完全没有反应。
为了理清这一切，我们需要明确区分那些对安慰剂有反应的人和没有反应的人（也许还要了解原因）。哈佛大学卡普丘克研究小组的分子遗传学家凯瑟琳·霍尔和她的同事认为他们已经找到了这两个问题的答案。
霍尔推断，如果有些人确实容易受到安慰剂影响，那么他们的能力一定与大脑功能有遗传关系。她还发现，最容易受到安慰剂影响的疾病——疼痛、抑郁症和帕金森病——有一个共同点：多巴胺。
多巴胺是一种参与大脑奖赏过程的神经化学信使，它调节着各种体验，从感知幸福到性高潮，再到享受巧克力。但多巴胺的重要性超越了享乐主义。帕金森病通常通过给予患者更多多巴胺来治疗，而多巴胺水平较高的人可能对疼痛更敏感，并且根据霍尔的说法，可能更容易患抑郁症。
多巴胺在所有这些情况中的作用，使霍尔想到了COMT酶，即儿茶酚-O-甲基转移酶。这种酶在大脑中游荡，吞噬多巴胺，并以几种不同的形式存在。根据其基因，每个人都有一个COMT配方，其中包括两种成分的某种组合：氨基酸缬氨酸和蛋氨酸。在极端情况下，有些人（被称为“met/mets”）只有蛋氨酸，而有些人（“val/vals”）只有缬氨酸。
由于val/vals分解多巴胺的速度比met/mets快约四倍，因此人们一生的多巴胺水平，以及情绪和个性，部分反映了他们的COMT配方。2009年，詹森表明，多巴胺含量高的met/mets对某些类型的疼痛也比val/vals更敏感。霍尔推断，如果人们的COMT配方影响他们感知疼痛的方式，那么它也可能影响他们对安慰剂的反应。
为了验证这一点，她转向了神秘的肠易激综合征。IBS是一种不适且常伴有疼痛的胃肠道疾病，影响着约10%的美国成年人，它既难以分类也难以治疗。但卡普丘克等人的研究表明，IBS患者通常对安慰剂反应良好。
在2011年的一项研究中，霍尔分析了早期对112名轻度肠易激综合征患者进行研究时采集的血液样本，检查了每个人的COMT配方。患者被分成三组，进行为期三周的假针灸治疗，使用仅表面刺破皮肤的安慰剂针。一组患者由冷淡的医生进行假针灸；另一组患者由热情支持的针灸师进行（霍尔称之为“增强”治疗）；最后一组则在等待名单上。
结果显示，met/met 患者对假治疗反应非常好，尤其是当他们遇到一位有爱心的针灸师时。Val/val 患者对安慰剂的反应则非常糟糕——甚至比那些没有接受治疗的患者还要差。缬氨酸和蛋氨酸混合的患者则恰好处于中间位置。
霍尔对这一发现感到兴奋，因为它可能成为安慰剂反应的生物标志物，尤其因为它暗示可能还有更多这样的标志物。她并没有幻想COMT基因会是安慰剂基因——安慰剂效应太过复杂。但她的研究结果首次建立了安慰剂反应与具有已知遗传原因的生理事件（即人脑中COMT的类型）之间的联系。
曾在制药行业工作一段时间的霍尔说，这可能足以吸引大型制药公司更多地投资于安慰剂研究。“拥有安慰剂的生物标志物是一种产品——它是制药行业可以利用的真正资产，”她说。
但真正的安慰剂革命可能在于重塑临床实践。詹森说，许多医生因表现冷漠或对患者缺乏信心而削弱了利用安慰剂效应的机会。她深知这一点：当她刚开始时，她在引发安慰剂效应方面遇到了困难。必须改变的是医生，而不是患者，才能增强安慰剂效应。她学会了散发自信，并培养了更热情的方式，她的患者开始做出反应。
利德斯通与詹森一样，决心利用安慰剂研究来改变医疗实践。否则，她问道，“我们为什么还要做这些？”
完成博士学位后，利德斯通做出了一个艰难的决定——重返医学院。四年后，她在多伦多一家医院工作——只是一个普通的神经内科住院医生。但她与安慰剂的接触给她留下了深刻的印记，有时她渴望运用从安慰剂研究中获得的经验来帮助她的病人。她说，医生需要一份适用于安慰剂治疗的疾病指标清单。不久前，她治疗了一位患有神秘难治性胃痛的年轻关节炎患者。在多次急诊就诊和徒劳的检查——CT扫描、超声波和血液检查——之后，她的病情没有任何明确的进展。女孩的疼痛以及她的症状与肠易激综合征的相似性表明，安慰剂治疗可能是最佳选择。
“她简直要崩溃了，束手无策，”利德斯通回忆道，“我当时想，‘听着，在过去的24小时里，你给她用了大量的吗啡，但她一点也没感觉好转。她知道这对她没用。’”利德斯通认为答案可能在于利用暗示的力量：“挂一袋生理盐水，说我们有这种新型止痛药……在这样的情况下非常有效。但我不能尝试这样做。这不被认为是符合伦理的。”
值得注意的是，利德斯通甚至对在公开场合讨论这种情况感到紧张，害怕显得不负责任。她说，尽管科学家们对安慰剂了解了很多，但仅仅谈论实施它仍然是禁忌。
然而，一项对全科医生的调查发现，大约85%的人至少有一次将安慰剂纳入他们的治疗中。而这正是关键：“纳入”。安慰剂不会扼杀大型制药公司，也不会取代药丸的服用。但它们可以增强现有的治疗仪式。然而，首先，安慰剂效应必须通过医学研究人员的严格测试和分析——就像任何其他药物一样。
[本文最初以“为什么什么都不起作用”为题刊登在纸质版上。]
