神秘病例：现代医学缺乏诊断或治疗方法时会发生什么？| Discover Magazine

本文原载于 2021 年 7/8 月号《Discover》杂志，标题为“医学边缘的谜团”。订阅以获取更多此类故事。

伊丽莎白蹒跚学步时不会走路也不会说话。劳拉的头发脱落，皮疹袭击她的皮肤。安吉拉的左腿肿胀得站立都疼痛。艾玛入睡都需要呼吸机。她们的痛苦可能形式各异，但她们的故事有着共同的线索：她们和她们的家人都不知道是什么原因导致了这些问题。

不明诊断的疾病比你想象的更普遍。数千万美国人可能患有无法命名的疾病。对许多人来说，症状很轻微。但在某些情况下，患者带着由医学知识无法解释的疾病引起的严重问题去看医生。

这些病例正是未经诊断的疾病网络（UDN）介入的地方。UDN 于 2008 年在美国国立卫生研究院（NIH）成立，其使命是为医生无法诊断的患者提供答案。在医生的批准下，任何人都可以申请该项目，UDN 会尽力筛选收到的每份申请。

“今天，UDN 在全国拥有 12 个临床站点，并已评估了 1,400 多名患者，”位于马里兰州贝塞斯达的未经诊断的疾病项目主任 William Gahl 说，该项目是该网络站点之一。“其中 400 多名患者得益于 UDN 及其分支机构的诊断。在其中一些病例中，该网络能够将患者与已知的疾病匹配起来。在其他病例中，UDN 的研究人员必须努力描述一种全新的疾病并将其纳入医学词汇。Gahl 说，该项目已以这种方式新增了至少 25 种全新的疾病。此外，UDN 还承担了检测费用，这意味着患者不会因沉重的医疗债务而不堪重负。”

“这改变了一切，”UDN 患者的女儿 Mari Hanada 说。“突然间我就有了方向；我知道该往哪里走。”

这种开创性的工作不仅惠及患者本身。对罕见病的研究为我们提供了关于人体的新知识，这可以使我们所有人受益。例如，我们今天普遍用于帮助调节胆固醇的他汀类药物，就是从对一种名为家族性高胆固醇血症的罕见遗传性疾病的研究中发现的。

要解开这些棘手的病例，需要花费大量时间查阅病历、进行一系列检查、多天的检查，最关键的是，还需要不同领域专家之间的紧密合作。

“我认为他们真正推进并改变了我们处理许多这些疾病的整个范式，”美国国立卫生研究院转化科学国家中心罕见病研究办公室主任 Anne Pariser 说。她说，UDN 的多学科方法——让不同的专家齐聚一堂讨论疑难病例——有助于推进罕见病研究领域，尤其是在遗传性疾病方面。

对许多患者而言，UDN 还提供了一些更无形的东西。患有不明病症而生活是其本身一种痛苦。“你觉得自己‘我陷入了这种困境，我疯了，孤身一人，没有人真正理解我’，”UDN 参与者 Angela Moon 说。对像她这样的患者来说，UDN 提供了希望——希望得到治疗，也希望最终能被看见。

Angela Moon / 年龄：46 岁

几十年来，Angela Moon 一直默默忍受着她令人费解的病情。她说，有些人甚至不知道她有残疾，因为她隐藏得很好。但实际上，Angela 经常感到疼痛，这是由于她皮肤上生长了数千个坚硬、紫色的血管瘤，这些血管瘤会出血。她的腿尤其疼痛，因为它们总是肿胀积液，这种情况称为淋巴水肿。尽管 Angela 从出生起就因这些症状接受医生评估，但一直没有真正的解释，也几乎没有缓解不适。

2017 年，所有事情都达到了顶峰。Angela 说，她“基本上[经历]了一场精神崩溃”，这是多年来应对压力和身体疼痛的结果，再加上没有任何诊断。她不得不辞去在 FedEx 的工作，并陷入抑郁。到 2019 年，她甚至无法与丈夫 Gordon 和女儿 Deanna 享受简单的活动。

“我当时想，‘我再也撑不下去了’，”她说。大约在这个时候，Angela 开始与 UDN 合作。2020 年 1 月，她在西雅图的华盛顿大学医学中心接受了为期两天的全面检查，包括血液检查、核磁共振成像、皮肤活检等。尽管这些检查很艰苦，但她说，这些检查感觉与之前无数次医疗预约不同——更有目的性，也更具同情心。

“当你处理残疾时……你只想有人理解，”Angela 说。华盛顿大学医学院的临床遗传学家、Angela 在 UDN 的主要临床医生之一 Fuki Marie Hisama 表示，UDN 称现在判断 Angela 的症状原因，或她的各种症状是否相关还为时过早。但 Angela 已经开始接受血管瘤的激光治疗，她说这大大减轻了她的不适和出血。UDN 还为她介绍了一位专攻淋巴水肿的整形外科医生，该医生已对她的左腿进行了手术，结果令人满意。

她表示，接受进一步治疗的可能性让她重新获得了在过去四十多年生活中几乎丧失的乐观感。这让她也能专注于未来。作为一名考古学爱好者，她设想有一天能在博物馆从事项目管理工作。

与 UDN 的其他工作人员一样，Angela 也希望她的斗争将来能减轻他人的痛苦。尽管她曾经因为医生带医学生来看她的未解病例而感到尴尬，但如今她乐于分享。“我想给别人带来希望，”她说。“如果他们弄清楚我身上发生的事情，他们就可以将其与未来进来的其他人相匹配。”

Elizabeth Nagorniak / 年龄：6 岁

在怀孕第 26 周，Mari Hanada 的医生为她尚未出生的女儿订购了胎儿 MRI，以评估看似异常的大脑发育。这些扫描和一些初步的基因检测最初是令人放心的。但现在 6 岁的 Elizabeth 出生后不久，又出现了新的担忧——婴儿的头部肿胀。在六个月大的时候，她被诊断出患有脑积水，即大脑内积液。随后进行了多次引流手术。

随着 Elizabeth 的长大，更多令人沮丧的症状开始出现。她错过了发育里程碑。她几乎无法抬头，更不用说走路了。她在一岁半时短暂地开始咿呀学语，但很快就停止了。“我一直买玩具，尝试不同的东西，但她不感兴趣，”Mari 说。“看到她什么都不做，真的很难过。”

2018 年，当 Elizabeth 3 岁时，家人第一次遇到了 UDN。直到那时，检测结果一直不确定，她的父母几乎不知道如何解决女儿的症状。

但 Elizabeth 却很幸运。 Baylor College of Medicine 的 UDN 研究员、儿科助理教授 Hsiao-Tuan Chao 说，UDN 所做的第一件事之一就是检查 Elizabeth 皮肤上的一种独特图案。“她有点像条纹状，”Chao 说。浅色和深色的线条交替出现在 Elizabeth 的身体上；几乎像老虎一样。这让 Chao 怀疑有更深层的问题。后来形成我们皮肤和大脑的细胞早期来自同一群体。因此，当皮肤上出现突变时，大脑中也可能出现突变。

UDN 对 Elizabeth 的皮肤进行了更全面的基因检测。结果显示，一个关键基因 MTOR 发生了突变，该基因调控细胞在发育过程中的增殖。在 Elizabeth 的病例中，该基因产生的蛋白质没有被正确关闭，这意味着一些本应停止生长的细胞未能停止生长。这解释了她条纹状的皮肤，也解释了导致 Elizabeth 发育迟缓的原因。

幸运的是，MTOR 基因得到了广泛研究，因为它也与肿瘤生长有关。这些知识为 Elizabeth 带来了诊断——以及一种现有的治疗方法。

Elizabeth 患有 Smith-Kingsmore 综合征的一种变体，这是一种与 MTOR 基因突变相关的罕见遗传病。今天，她正在接受一种名为西罗莫司的药物治疗，该药物在一年内就带来了她发育上的巨大变化。“她现在每周都获得新技能，”Mari 说。“以前是每年。”

这个诊断还帮助 Mari 与其他患有该病的孩子的家庭取得了联系。此后，她积极参与了 Smith-Kingsmore 综合征的 Facebook 群组。2019 年 10 月，他们在辛辛那提儿童医院遇到了另外 17 个 Smith-Kingsmore 家庭。这标志着 Elizabeth 治疗旅程的一个转折点，Mari 始终为此而奋斗。

（编者注：Mari 在她的网站 SKS Minds 上分享了更多关于她女儿 SKS 治疗经历的内容。）

Emma Broadbent / 年龄：5 岁

自出生以来，Brian Broadbent 的女儿 Emma 的发育一直严重迟缓。他表示，现在 5 岁的她，发育水平只有 5 个月大。Brian 和他的妻子 Julia 必须几乎全天候照顾 Emma，以确保她的生存。她无法自行进食，可能永远无法行走或说话。Emma 晚上睡觉时需要使用 BiPAP 呼吸机——一种将氧气推入患者气道的便携式设备——来帮助她呼吸。2019 年的圣诞节，她因使用呼吸机而住院。

女儿出生后不久，Broadbent 一家就开始着手试图了解女儿的状况。他们花了好几个月的时间，与一位白质专家一起分析 Emma 的大脑，并对她的基因组进行了测序。他们前往梅奥诊所进行代谢检测，并两次前往宾夕法尼亚州儿童医院接受检查。但所有这些检测结果都没有太大帮助。“她处于科学的前沿，”Brian 回忆起一位医生告诉他们的话。

2017 年，他们的搜寻将他们引向了麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的 Rare Genomes Project，不久之后又引向了 UDN。这两个组织都开始对 Emma 的整个基因组以及她的 RNA 进行测序。结果，两组都很快发现了同样的事情：CHD2 基因发生突变。这个基因的不规则情况通常与癫痫有关，但 Emma 的症状要严重得多。

要揭示 Emma 症状的真正根源，还需要进一步的挖掘，以及一个及时的巧合。原来 Emma 在 CHD2 附近的一个基因 Chaserr 上还有另一个突变。它是一种长非编码 RNA，或 lncRNA 基因，它会影响 CHD2 的表达。就在几个月前，一个以色列研究小组发表了一篇关于 Chaserr 及其作用的论文，之前人们对该基因一无所知。该论文包含了缺乏 Chaserr 的基因工程小鼠的数据，这些小鼠的大脑异常与 Emma 类似。

Baylor College of Medicine（UDN 站点之一）的临床遗传学家、Emma 在 Texas Children's Hospital 的医生 Carlos Bacino 表示，在 Emma 的病例中，突变组合似乎影响了她大脑的髓鞘，这是覆盖我们神经和脑细胞的保护性鞘。Bacino 将其描述为影响她大脑发育和功能的神经退行性疾病。Emma 是世界上第一个被诊断出患有 lncRNA 突变相关疾病的患者。未来甚至可能有一种治疗方法，即一种新型基因疗法，称为反义寡核苷酸，这可以缓解 Emma 的一些症状。

这对 Brian 来说是一个苦乐参半的消息——他的女儿真正处于现代医学的最前沿，这意味着治愈的机会渺茫。但 Emma 也为科学家们提供了潜在的突破性知识。也许下一个患有 lncRNA 缺陷的孩子将有机会得到治疗。“她就像是科学的礼物，”Brian 说。“这确实带来了很多安慰。”

Laura Ammann / 年龄：35 岁

Laura Ammann 小时候从不笑。她出生时就患有罕见的 Möbius 综合征，这种疾病限制了她的面部和眼部肌肉的正常运动。这种先天性综合征并不常见，发病率低于 50,000 人中就有 1 例。但 Laura 最终证明了一个更罕见的病例：除了面部症状外，Laura 的大脑出生时就肿胀积液，这种情况称为脑积水。进一步的检查发现，她的一些神经元在发育过程中迁移不当。

随着 Laura 的成长，更多令人费解的症状出现了。她在三年级时头发脱落，长了出来，又在八年级时再次脱落——这次是永久性的。她的皮肤上出现了皮疹，她的指甲和脚趾甲无法正确地与甲床愈合，导致了一系列感染。20 岁时她开始癫痫发作。

圣路易斯华盛顿大学医学院的临床遗传学家 Dorothy Grange 已经与 Laura 合作了十多年，她说：“她真是一个医学之谜。“如此多的复杂医疗问题，却没有一个统一的诊断。”直到 2019 年，她开始与 UDN 合作，才对 Laura 的症状有了少许解释。

与此同时，Laura 继续着她的生活。除了日常的体育锻炼，她从 2009 年开始在一所附近的残疾儿童学校工作，帮助学生进行治疗和学业。尽管她需要戴手套来保护双手，但这项工作至今仍给她带来真正的满足感。“我希望我一生都能从事这份工作，”她说，或者至少“直到他们把我赶出去。”

但在 2019 年，在不同团队研究了二十多年后，Grange 和 UDN 的研究人员开始逐渐接近 Laura 病因的答案。Grange 已经发现了 Laura 的类固醇（一类脂质，包括胆固醇）存在异常，类固醇在我们的身体发育和功能中起着至关重要的作用。通过 UDN 进行的全基因组测序发现了 Laura 一个与胆固醇相关的基因的独特变异，为 Grange 的假设提供了进一步证据：她身体在制造类固醇方面的缺陷可能导致她出现一系列看似无关的症状。

UDN 的研究人员目前正在利用经过基因工程改造、携带 Laura 特异性基因变异的果蝇进行研究。这项工作可以揭示该基因是否是她问题的真正根源，并可能为她提供治疗途径。