在让健康焦虑者夜不能寐的数千种疾病中，心脏癌并非其中之一。与骨骼、皮肤、大脑、肝脏、血液、肾脏和肠道不同，我们的心肌及其周围的冠状动脉很少发生癌变。
Stephen Epstein 知道为什么心脏癌如此罕见。作为美国国家心肺血液研究所心脏病学部的首席，Epstein 致力于深入了解心脏。他说，癌症是细胞失控生长造成的。但在心脏和血管中，细胞生长得并不多。细胞一年只分裂一次。不分裂，就不会得癌症。
但有一种疾病会导致心脏血管中的细胞过度分裂，其原因至今仍是一个医学谜团。每年，约有 100 万美国人患上动脉粥样硬化，即动脉部分或完全堵塞。环绕心脏并为其供血的冠状动脉尤其容易受累。然而，冠状动脉粥样硬化本身并非谜团；其风险因素相对容易查明，尽管尚未完全理解——一方面是垃圾食品和美国人的久坐不动的生活方式，另一方面是遗传和新陈代谢。真正的谜团在于，在治疗冠状动脉粥样硬化后，冠状动脉往往会发生“堵塞”。而 Epstein 迫切希望能解开这个谜团。
当冠状动脉狭窄——预示着心脏病发作——时，医生通常会采用血管成形术。心脏病专家将一根带有未充气气球的细管插入堵塞的动脉，然后充气，——瞧！——斑块被挤压到动脉壁两侧，血液重新开始流动。无需麻醉，患者通常当天就可以回家。到目前为止，一切都很顺利。当血管成形术在 20 世纪 70 年代中期首次推出时，它似乎是一种神奇的疗法。该手术简单且侵入性远小于搭桥手术（用血管移植来替代病变的冠状动脉）。
然而，令人费解的是，血管成形术的失败率几乎和成功率一样高。有时需要数周，有时需要数月，但在美国心脏病专家每年进行的 40 万例血管成形术中，有 25% 到 50% 的动脉会再次堵塞。出于未知原因，动脉壁的平滑肌细胞在血管成形术后经常过度生长，再次堵塞血流。这种现象称为再狭窄，它类似于动脉逐渐狭窄，但发生得快得多。与动脉粥样硬化及其已知的相关风险因素不同的是，医生无法预测哪些患者的动脉会发生堵塞。
到了 20 世纪 90 年代初，尽管出现了一系列替代血管成形术的机械和化学方法，但再狭窄已不再是偶发的医疗状况。一种治疗方法使用脉冲式微型开关刀“疏通”了堵塞。另一种更成功的方法是将动脉用支架撑开，支架是微小的盘绕装置，看起来像圆珠笔的弹簧。调整血管成形术——改变气球扩张的大小和速度——也未能解决问题。50 种不同的药物治疗也未能阻止再狭窄带来的逐渐收紧的“绞索”。
Epstein 曾想，为什么有些患者的动脉会再次堵塞，而有些则不会？为什么它们会再次堵塞？以及这种情况本身对冠状动脉疾病的本质又意味着什么？
几年前，Epstein 得出结论，答案只能在细胞内部找到。而要观察细胞内部，就需要偏离心脏病学的传统界限。他说，心脏外科在 20 世纪 60 年代取得了巨大进展。然后是 70 年代的血管成形术。但到 80 年代末，很明显外科手术的重大突破已经不再出现。因此，在 1990 年，Epstein 决定是时候调整他的职业生涯了。
Epstein 回忆道：“我的网球搭档 Ira Pastan 是一位世界顶级的癌症分子生物学家。我告诉他我正在寻找新的东西，就在球场上，他给了我一个在他的实验室里工作一年的机会。”
分子生物学家探究细胞本身的运作机制，这有点像汽车修理工观察化油器和气缸来理解发动机。癌症研究人员早就认识到研究细胞组成部分的有用性，尤其是因为癌症常常似乎是这些运动部件之间沟通出错的结果。但由于心脏病专家在宏观层面取得了如此大的成功，修复瓣膜和更换血管，他们大多没有深入研究构成心脏和动脉的分子。
Epstein 说，转行并不容易。那时我 55 岁，还在学习分子生物学。每次实验室会议，我都感觉自己身处莫斯科。我听不懂任何人在说什么。尽管如此，Epstein 知道自己做出了正确的选择。在 Pastan 的实验室里，他可以研究构成动脉壁的肌肉细胞的内部结构。血管成形术后这些细胞的过度生长，让 Epstein 联想到了癌症，就像他之前的其他研究人员一样。Epstein 和他的同事、细胞生物学家 Edith Speir 开始寻找可能导致这种生长的分子。
到 1992 年，回到 Epstein 的实验室，他们已经选定了目标：一种叫做 p53 的蛋白质。这种蛋白质在调节细胞生长方面起着两个重要作用。首先，它充当细胞增殖的刹车：当细胞的遗传物质受损或受到威胁时，细胞会产生 p53，以阻止子细胞的产生，直到损伤能够修复。其次，当细胞察觉到其内部在某种程度上已无法修复时，p53 就会触发一个“自毁”开关，启动细胞的毁灭。
研究人员已经了解到，癌细胞的一个普遍特征是存在大量缺陷的 p53。在正常细胞中，p53 与 DNA 相互作用——以某种方式阻止不当的细胞分裂——然后被降解。但在 p53 存在缺陷的癌细胞中，这种蛋白质无法发挥作用，并开始积累。因此，p53 水平升高就等同于癌症。
Epstein 和 Speir 的第一项任务是检测来自血管成形术导致再狭窄的患者的组织样本中是否存在 p53。果然，在许多样本中都发现了大量的 p53。然而，接下来的发现让他们感到困惑：他们分离出的 p53 并非突变，而是正常的。普遍的观点认为，情况应该恰恰相反。
Epstein 说：“如果这种蛋白质是正常的，为什么它没有起到抑制细胞生长的作用呢？当我们查阅肿瘤学文献时，我们注意到，在 p53 蛋白含量过高但未发生突变的癌症中，经常有证据表明这些细胞之所以癌变，是因为病毒与 p53 发生了相互作用，导致其功能失调。”
病毒是否会导致动脉壁细胞令人费解的增殖？这个想法并不像听起来那么离奇。二十年前，美国国立卫生研究院曾是研究致癌病毒的热点。虽然那次研究未能发现病毒在大多数癌症发展中起直接作用的有力证据，但最近的研究表明，病毒和其他微生物可能在慢性——看似非传染性——疾病的隐匿发生中扮演辅助角色。例如，溃疡过去被归咎于压力；现在研究表明，幽门螺杆菌感染起着重要作用。
事实上，Epstein 和 Speir 并非第一个怀疑病毒在冠状动脉堵塞中扮演不法角色的人。1973 年，华盛顿大学的研究人员 Earl 和 John Benditt 报告了一个关于动脉壁斑块细胞的奇怪现象。如果动脉壁中的每个细胞在该狭窄区域简单地自我复制，那么这些细胞应该是在动脉内壁排列的各种细胞的混合体。但 Benditt 夫妇观察到，多余的细胞都源自一个“祖细胞”，该细胞将其后代散布在动脉壁的上下。这促使 Benditt 夫妇思考，最初的增殖细胞是否在基因上发生了某种改变，使其能够更快地生长。他们推测，这种突变可能由病毒引起。
更重要的是，一种称为巨细胞病毒（CMV）的疱疹病毒长期以来一直与心脏移植受者的动脉粥样硬化加速有关。最近的研究也暗示了 CMV 感染与老年人动脉粥样硬化之间的联系。因此，当 Epstein、Speir 和他们的同事寻找罪魁祸首时，他们首先关注的是巨细胞病毒。大约四分之三的美国老年人都携带这种病毒，通常没有已知的健康问题。只有在免疫系统受损的患者——例如艾滋病患者，或接受器官移植的患者（这些患者服用药物抑制免疫系统对异体组织的自然排斥）——中，该病毒才构成已证实的危险。
Epstein 的团队检查了在寻找 p53 过程中收集的动脉壁细胞样本。巨细胞病毒是否也潜伏在那里？果然，它就在那里。事实上，在 p53 过多的动脉组织样本中，85% 的样本也含有 CMV；而在 p53 水平正常的动脉样本中，只有 27% 的样本含有 CMV。Epstein 回忆说：“这是第一个‘啊哈’时刻。在 p53 过多的地方发现 CMV，这暗示——但并未证明——病毒不仅仅是一个无辜的旁观者。”
Epstein 和他的团队开始充实以下理论。假设患者在年轻时就感染了病毒；它会悄无声息地潜入他们的细胞并潜伏下来。多年来，病毒会从一个细胞传递给它的后代。病毒永远不会被清除，因为它隐藏在细胞内，免疫系统无法接触到它。但 Epstein 说，细胞并不在意，因为没有发生任何坏事。他还说，病毒也不在意，因为它会在 40 年后仍然存在，那时也许情况会发生变化，它可以再次开始自我复制。
什么情况会让病毒得以复制？一个已知的诱因是心脏移植。免疫抑制药物使 CMV 脱离了免疫系统的控制，病毒的传播被认为会增加心血管并发症和排斥反应的风险。另一个可能的诱因是血管成形术本身。已知气球扩张会损伤血管，引发促进愈合和生长的因子的释放。Epstein 怀疑 CMV 巧妙地适应了利用这些损伤的化学信号来启动病毒复制。研究表明，一旦病毒被激活，就会开始产生一种称为 ie84 的蛋白质，该蛋白质会与 p53 结合并阻止其发挥作用。其结果似乎是受感染的细胞比应有的存活时间更长，它们的积累会再次堵塞动脉。
Epstein 的团队收集的数据支持这一假设。在去年对 75 名血管成形术患者进行的一项研究中，Epstein 和他的同事 Yi-Fu Zhou 表明，CMV 阳性患者更容易发生再狭窄。数据显示了极强的相关性——在 49 名 CMV 感染患者中，有 43% 的人发生了再堵塞。而在 26 名未感染的患者中，只有 2 人（不到 10%）发生了再堵塞。Epstein 说：“如果你做统计，你会发现 CMV 感染患者发生再狭窄的风险近乎是未感染患者的 10 倍。”
尽管如此，强烈的相关性并不等于因果关系。然而，Epstein 正在逐步获得更确凿的证据，至少在老鼠身上是这样。在最近的一项研究中，他和 Zhou 使用类似于血管成形术的手术损伤了老鼠的血管。老鼠在其他方面都很健康，只是其中一半感染了 CMV。当动脉愈合时，受感染的老鼠出现了类似于再狭窄的动脉壁细胞过度积聚。未受感染的老鼠则没有。Epstein 说：“在那里，我们找到了因果关系。这是缺失的一环。”
在人类身上证明这一点还有待时日。药物更昔洛韦常用于消除心脏移植受者 CMV 感染的威胁，但其潜在的副作用足够严重，因此不能用于再狭窄病例，因为在这些病例中 CMV 感染的有害作用尚未得到证实。然而，至少有五家制药公司正在争相开发其他毒性更低的抗 CMV 药物，用于治疗艾滋病和其他免疫系统受损的疾病。一旦有合适的药物可用，可能会进行临床试验，测试 CMV 在再狭窄中的作用。
Epstein 认为到目前为止的证据很有说服力。他说：“与 15 年前关于胆固醇在动脉粥样硬化中的作用的证据一样，CMV 的证据也同样充分。”如果 CMV 被接受为一项真正的风险因素，接受血管成形术的患者将接受 CMV 检测，并被告知如果感染，手术成功的几率会降低。更多的患者可能会被推向搭桥手术，这是主要的替代疗法。更好的情况是，如果研究人员能开发出针对 CMV 的疫苗，再狭窄患者的数量可能会大大减少。但 Epstein 叹息道：“恐怕即使这样也过于简单了。我从事这个行业太久了，不认为事情会如此容易。”
