遗传学有许多用途。对于一些生物学家来说，遗传学意味着特定DNA分子具有非常具体的化学和物理特性。考虑一位专注于锌指蛋白和ZYF基因的生物物理特性的科学家。还有一些生物学家认为遗传学是一项更抽象的进化事业。大卫·黑格和已故的W. D. 汉密尔顿就属于这类思想家。这是一种将遗传学视为进化过程的支架或“货币”的方式。最后，还有一些人认为基因仅仅是离散的、方便的标记物，用于追溯历史和空间模式。分子生态学领域描述了这种观点，尽管生命科学中系统发育技术在语言学中的应用也说明了这些方法的普遍性。一篇发表在《PNAS》上的新论文，类固醇激素受体进化中大效应突变的生物物理机制，之所以引人注目，是因为它以惊人的方式打破了这些人为的障碍。以下是摘要：
新的蛋白质功能进化的遗传和生物物理机制是进化生物学、生物化学和生物物理学的核心问题。特别令人感兴趣的是，蛋白质功能的重大转变是否是由少数大效应突变引起的，如果是，那么介导这些变化的机制是什么。在这里，我们将祖先蛋白质重建与基因操作以及蛋白质结构和动力学的明确研究相结合，以剖析类固醇受体（一个生物学上必不可少的激素控制转录因子家族）配体特异性中古老而离散的转变。我们之前发现，整个类固醇受体家族的祖先对雌激素具有高度特异性，但其直接的系统发育后代仅对雄激素、孕激素和皮质类固醇敏感。在这里，我们表明这种功能转变主要由两个历史上的氨基酸变化驱动，这两个变化导致祖先蛋白质的特异性发生了约70,000倍的变化。这些取代微妙地改变了两个氨基酸的化学性质，但它们通过在受体/雌激素复合物中引入过量的相互作用伙伴，显著降低了雌激素敏感性，从而诱导了一组雌激素特有的次优氢键网络。这项工作展示了蛋白质的结构和动力学如何塑造其进化，将一些生物化学上微妙的突变放大为蛋白质能量学和功能的重大转变。
这篇论文涵盖了多个领域，我不能对生物物理学评论太多，尽管它总体上是可理解的（很久以前我学过生物化学，所以我对化学有相当的基础）。简而言之，你有两种受体谱系，它们参与调节与特定激素相关的特定基因的表达。这通常是分子遗传学和生物化学的领域，因为你专注于一系列级联反应中近似的生物分子途径，这些途径通常通过调节特定组织和特定时间的基因来发挥作用。这篇论文有趣的地方在于，他们在解释和分析中融入了进化和系统发育的见解，这些见解为生物物理学提供了框架背景。简而言之，似乎两种不同的受体谱系是由非常微妙但功能上高度显著的变化区分开来的。为了检验进化重建的含义，他们使用了模拟和实验方法。主要的启示是，看似微小的变化，导致氨基酸序列的最小变化和类固醇中几乎不可见的结构转变，却彻底扰乱了蛋白质的亲和力。这在理论上并非不可行，但像他们在这里所做的那样，从各个方向实际检验这种现象是非常棒的。论文的进化方面只是骨架，真正的肉体是生物物理地说明这些取代如何导致能量变化和分子相互作用性质的转变。我们常常在思考进化过程时，会关注粗糙的、人类尺度可理解的形态。但有人可能会争辩说，生物体中这种激进的生化变化，跨越两个数量级，本身就是宏观进化变化。这一结果的一个含义可能是，由遗传变化介导的进化比我们想象的要复杂得多。形态学上的变化在适应性影响方面相对符合我们的直觉（例如，大小和形状的变化适应气候或与种内竞争相关）。它们不仅是人类尺度的，而且经常通过化石保存下来，因此可供古生物学研究。相比之下，分子尺度的进化转变只在基因组中留下可供推断的线索。蛋白质-蛋白质相互作用的复杂性使得鲁棒的分析模型难以获得（至少在我上次查阅时是这样）。如果未来进化生物学的一个主要焦点将是大效应突变改变大分子功能，那么我们可能在一段时间内会有些盲目。但这没关系，科学通过承认无知来推进，然后才能漫长地爬坡。引文：Harms, Michael J., et al.“类固醇激素受体进化中大效应突变的生物物理机制。”美国国家科学院院刊（2013）。
