Liz Parrish 是一位首席执行官、人道主义者，也是她自己实验中的零号病人。（来源：BioViva） Elizabeth (Liz) Parrish 是 BioViva 公司的首席执行官。BioViva 是一家专注于开发基因疗法和其他再生疗法以干预人类衰老的生物技术公司。去年九月，Parrish 在她的工作职责中增加了一个有趣的头衔：公司正在研究的两种抗衰老疗法的零号病人。Parrish 正在接受两种药物的注射，这些药物在美国境外进行：一种是肌生成抑制剂，旨在预防与年龄相关的肌肉流失；另一种是端粒酶基因疗法，旨在延长端粒。端粒是染色体末端的 DNA 片段，端粒的缩短与衰老和退行性疾病有关。该研究很可能持续多年。但上周，BioViva 发布了一份新闻稿，描述了一个意想不到的早期结果，为 BioViva 团队在未来几周或几个月内可能发表的内容提供了一些线索。在结果通过严格的科学同行评审过程之前，我们无法确切了解 BioViva 研究人员的发现，但这份未经评审的 BioViva 报告引起了一些关注。根据 BioViva 的数据，Parrish 在九月份采集的血液样本中 T 淋巴细胞的端粒长度为 6.71 千碱基。这比她这个年龄的正常值要短。然而，在接受基因疗法六个月后的三月份采集的样本中，淋巴细胞的端粒长度测量值为 7.33 kb。
在这张染色体示意图中，端粒以绿色突出显示。（来源：Wikimedia） 该公司将报告的 620 个碱基的增长等同于将 Parrish 染色体的时钟拨回了二十年。但由非营利组织Genetics Expert News Service发布的专家评论中指出了许多遗传学和实验室医学专家的注意事项。首先，端粒仅在其 T 淋巴细胞中进行了测试，而不是她身体的所有组织类型，因此即使测试结果证明 T 淋巴细胞的年轻化，也不能证明她整个身体都年轻化了。UCLA 病理学和实验室医学教授 Rita Effros 表示：“长寿的 T 细胞比新生成的幼稚细胞具有更短的端粒长度；达到细胞分裂最大极限的细胞比任何其他细胞类型都具有更短的端粒。因此，外周血中不同细胞类型比例的简单变化很容易解释这些数据。”此外，宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学副教授 Bradley Johnson 博士指出：“端粒长度测量通常精度较低，测量变异性约为 10%，这与 Elizabeth Parrish apparently 经历的端粒延长报道的范围相当。”尽管存在这些批评，Parrish 作为全新治疗的零号病人，标志着医学上的一个里程碑，让人回想起一个多世纪前定期给自己注射各种新药的医学先驱。在 BioViva 的消息公布之前，*Discover* 的 David Warmflash 博士采访了 Parrish，了解了这些疗法以及她对成为第一个试验者的感受。
Discover：您认为 BioViva 在其他生物技术或基因疗法公司中脱颖而出的原因是什么？是因为您自己作为试验对象吗？Liz Parrish：是的，第二点是把生物衰老视为一种疾病。实际上，这可能排在第一位。我们正在解决导致大多数人患病的核心原因。然后第二，当然，我们百分之百支持我们的产品。我们自己就在使用它们。我们不仅仅是一家研究公司。BioViva 致力于挽救生命，历史经验表明，同时使用多种实验疗法可能是拯救生命的捷径。当艾滋病研究刚开始时，我们看到使用了许多药物，当单独使用时，它们可以针对疾病的一个机制，但患者仍然死于同一疾病的其他机制。直到医生将这些药物组合成鸡尾酒疗法，我们才看到了对抗艾滋病的首批真正进展。
您是否觉得与 19 世纪末和 20 世纪初那些对自己测试不同药物的早期医学研究人员有联系，或者您觉得自己是他们在传承他们的事业？
LP：是的，回想起来，大概是这样。我们当时并非本着这种精神去做的。我们这样做是因为必须这样做，因为我们需要一个基因疗法的试验者，但我认为这确实是那种精神，我希望更多人拥有这种精神。美国占世界人口的 5%。我们消耗了所有处方药的 75%，但人均寿命却是所有工业化国家中最短的，所以我希望更多人能支持他们的药物和其他疗法。我认为这将证明他们所拥有的东西是值得服用的。好的，我们来谈谈您正在接受的疗法。端粒酶基因疗法是否存在导致任何组织癌变的风险？LP：端粒酶从未被认为是癌症的唯一原因。并非所有癌症都存在端粒酶上调。从很年轻的时候起，您的体内每天都可能产生癌细胞。但是，一个年轻的免疫系统不正是阻止了全面癌症的发生吗？将寿命研究与癌症研究混淆是一个反复出现的误解，暗示了未经证实的关联。端粒酶有两个研究方向：寿命和癌症。两者从未交叉。在寿命研究中，我们并未发现端粒酶诱导会增加癌细胞，反而发现了对癌症的保护作用。在您之前接受其他人的采访时，您曾提及 Jesse Gelsinger 的悲惨故事，他是一位 18 岁的男孩，在 20 世纪 90 年代宾夕法尼亚大学的一次早期基因疗法临床试验中不幸去世。从伦理角度来说，Gelsinger 和您之间当然存在区别；我曾听您说，冒着生命危险是值得的。但除了 Gelsinger 失去生命这一悲剧之外，这是否也让整个基因疗法领域倒退了好几年？从这个角度来看，万一您身上的实验出现严重问题，您是否担心基因疗法研究会受到什么影响？您是否考虑过这可能成为放缓速度、采取更保守方法的理由？LP：自 1999 年 Jesse Gelsinger 的悲剧以来，基因疗法已经取得了长足的进步。相关研究并未停止（事件之后），只是应用停止了，即使那样也只是暂时性的。但现在最大的改变者是我们有了更好的递送方法。如今有数百人正在接受基因疗法，而且没有人出现 16 年前 Jesse Gelsinger 所遇到的问题。我们还需要从更广阔的角度来看待这个问题：在美国，每年已有近 10 万人死于药物不良反应（ADRs），而迄今为止还没有人死于最新一代的基因疗法。话虽如此，我们 BioViva 公司非常谨慎，力求确保最安全的结果，同时仍然测试所有极限。我不会接受一种可能会导致患者死亡的基因疗法，BioViva 的任何人也不会。我只是说所有数据都同等重要，为此，我愿意接受任何结果，包括我自己的死亡，以推动科学进步。我们公司，以及我个人，确实承担了风险，但我们相信这个风险将改变世界，并以最佳方法启动一个旨在治愈疾病和延长健康寿命的行业。
您如何看待这个观点，尽管您身上的研究具有潜力，但您只提供了一个数据点，那么我们究竟能知道多少呢？LP：是的，绝对是这样。那是真的，但一个人的 N=1 的价值相当于 10,000 只老鼠，当然每个人的身体都不同，人们的反应也会不同。当然，自 20 世纪 70 年代以来，FDA 已通过了近 50 种药品上市，但后来又被召回，尽管它们通过了金标准测试。所以这就是为什么我们必须现在就开始，看看会发生什么。无论安全性和有效性如何，即使有 N=10,000，未来也可能出现一些不良反应。无论是直接与基因疗法有关，还是与患者生活中的其他事情有关，可能需要数年时间才能确定，所以现在开始进行基因疗法非常重要。目前，已有超过 10 万人死于与衰老相关的疾病，那么在什么时候，我们才能认识到生命是有风险的，而抓住机会可能是我们最好的选择呢？考虑到端粒在不同组织之间存在差异，他们正在使用哪些组织来监测您的端粒长度？通常，在端粒研究中，会使用淋巴细胞，因为它们容易获取，但决定在您身上使用哪些组织来监测和靶向治疗的因素是什么？LP：我们目前正在使用淋巴细胞检测，因为这是目前最先进、最易于理解的端粒长度检测方法。我听说 BioViva 使用所谓的 AAV 载体来将治疗基因通过您的血液输送到您的细胞中，其优点是可以将基因载荷递送为游离的基因（质粒），而不是整合到染色体中。这是一种安全措施，可以最大程度地降低诱变和致癌转化的风险吗？是否存在任何负面影响，例如效果持续时间缩短？LP：我们不一定试图整合基因，因为研究尚未证明这样做的益处。我们正在尝试在细胞核中创建一个质粒，该质粒将编码靶蛋白。整合仍然是一个重要的话题，因为过去的方法（我们避免使用它们，因为它们会导致整合诱变，即整合到染色体随机区域导致细胞不稳定）。我们希望将我们的方法与那种旧方法区分开来。我们的递送方法不会导致整合诱变，即使发生整合，也会发生在染色体 19 上的一个安全港位点，该位点不会导致癌症。
您的团队是否担心，治疗健康组织的衰老或逆转衰老，也可能阻止恶性细胞或癌前细胞的清除？LP：任何年龄的人都可能出现癌细胞，但癌细胞的增殖更多地归因于免疫系统能力的下降，而不是端粒酶活性的增加。并非所有癌症都涉及端粒酶产生，2012 年一项同行评审的论文表明，在接受端粒酶诱导的老年小鼠中，癌症并未增加。端粒酶诱导实际上可能是我们对抗癌症的第一道防线，因为年轻的免疫系统会定期清除体内的癌细胞。端粒酶的机制可以通过表观遗传学将细胞恢复到具有更少衰老基因生物标志物的年轻状态。例如，关闭我们年龄增长时激活的基因，如 P53，一种肿瘤相关基因。如果您患上了某种常见的癌症，我们如何知道是基因疗法引起的，还是因为您本来就会患上？LP：如果我被诊断出患有癌症，我们可以对该癌症进行测序，以查看它是否具有来自基因疗法的靶基因的额外拷贝。所以，您正在接受端粒酶基因疗法以及肌生成抑制剂。关于同时给您两种实验性疗法的优缺点，是否进行了讨论？想象一下，现在是 2096 年，您已经 120 多岁了，看起来和感觉都和现在一样，血液化学指标像 25 岁的人。我们怎么知道是哪种疗法达到了这个效果？LP：如果发生这种情况，那将是由于这两种疗法或更多疗法的共同作用。我们相信这两种疗法具有协同作用，将以最大化效果的方式相互受益。一种基因疗法被认为可以改善与干细胞的信号传导。另一种则产生可以无限分裂的干细胞，因为干细胞耗竭是老年人的风险。这些好处，加上肌生成抑制剂对衰弱症或肌少症（肌肉组织流失）的保护作用，以及具有端粒酶诱导的细胞更年轻的表观遗传学特征，使得这种联合疗法非常强大。
