一篇新论文声称解决了神经科学中一个长期存在的谜团——患有亨廷顿病的人的细胞究竟是如何通过一个适应不良的乐高游戏，从其他蛋白质产生有害的淀粉样蛋白的？
淀粉样蛋白在神经细胞中积聚，形成斑块，导致细胞死亡，并加剧亨廷顿病的进行性症状。伍迪·格思里（Woody Guthrie）的死亡就与这种疾病有关，它会导致精神状态改变，以及运动、言语和呼吸方面的困难。
这项新研究来自兰德尔·哈夫曼（Randal Halfmann）实验室，他是斯托尔斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）的研究员，该研究所是一个非营利性的生物医学研究组织。为了研究这种蛋白质乐高，该团队使用了一种名为分布式两亲福斯特共振能量转移（DAmFRET）的新技术，来追踪单细胞内发生的变化。
经过一番艰苦的工作，他们对淀粉样蛋白的来源提出了一个令人惊讶的简单解释。
亨廷顿病背后的基因
到目前为止，总体情况相对清晰。患有亨廷顿病的人有一个基因突变，该突变编码一种蛋白质——亨廷顿蛋白，其中含有过多的氨基酸谷氨酰胺，而谷氨酰胺是蛋白质的常见组成部分。要患上亨廷顿病，一个人必须连续拥有至少 36 个或更多的谷氨酰胺，拥有的越多，症状往往会进展得越快。
这就是聚谷氨酰胺或“polyQ”片段，它与九种不同的致命疾病相关，其中亨廷顿病是最常见的。根据2021 年的一篇论文，polyQ 的某种方式使得亨廷顿蛋白“易于聚集”，并更容易形成淀粉样蛋白。
这些蛋白质本身就层层堆叠，似乎来自某种复杂的机制——一个“淀粉样蛋白核心”。
一个关键的蛋白质结构
尽管整个领域都在等待它的描述，但淀粉样蛋白核心之所以至今未能被识别，是因为它非常短暂、罕见且不稳定，根据2021 年的一篇预印本论文。它说，甚至计算机模拟也是不可能的，因为这种结构非常罕见，并且涉及的变量太多。
使用具有“直接细胞内报告器”的 DAmFRET，研究人员得出结论，这个核心非常简单——一个微小的、四链的形状——这是单个蛋白质分子内的一个怪癖。但是一旦形成，这个核心就会引发淀粉样纤维的形成，淀粉样纤维积聚形成斑块。
哈夫曼在一份新闻稿中说：“新兴的范式是，一切都源于一个单一事件，即蛋白质形状的自发变化。这个事件点燃了导致细胞死亡的淀粉样蛋白的链式反应，并可能为淀粉样蛋白如何导致疾病提供关键的见解。”
聚谷氨酰胺/淀粉样蛋白核心的四条链。（图片来源：斯托尔斯医学研究所）
斯托尔斯医学研究所
有亨廷顿病的治疗方法吗？
这篇新论文指向了一种潜在的医疗策略——当聚谷氨酰胺分子与其他蛋白质挤在一起时，它们不会形成核心。它们需要空间来形成结构，而治疗方法可能通过某种方式阻碍这一过程。
虽然有许多药物可以帮助减轻亨廷顿病的症状，但目前还没有能够阻止或减缓疾病本身的药物。一种名为pridopidine的实验药物，希望通过刺激大脑中再生化学物质的释放来抵抗这种疾病。
新的 DAmFRET 研究结果也可能带来阿尔茨海默病和帕金森病领域的新发现，这两种疾病都与淀粉样蛋白的积聚有关。
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