获得充足睡眠可能攸关生死

起初，没有人注意到乔·博雷利正在失去理智——除了博雷利本人。这位身材匀称、黑发的放射科医生 43 岁。他经营两家诊所，是南卡罗来纳医科大学的助理教授，并且是一位狂热的网球爱好者。然而，他开始难以回忆起朋友的名字，忘记处理重要的事务，甚至在自己熟悉的社区里迷路。他在写文件时打瞌睡，醒来时口水湿透了他的白大褂。

博雷利担心自己患有神经退行性疾病，可能是早发性阿尔茨海默病。但作为一名医生，他知道记忆力减退伴随疲劳也可能预示着阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），这是一种在睡眠期间，松弛的组织会周期性地阻塞上呼吸道的疾病。患者会呼吸暂停几秒钟或几分钟，直到大脑的警报中心将其唤醒，使其喉咙肌肉收缩。尽管这种循环每晚可能重复数百次，但患者通常没有意识到任何干扰。

博雷利住进睡眠诊所接受检查，结果均为阴性。他去看神经科医生，医生也未发现任何问题。在另一家睡眠诊所，博雷利被诊断为边界性 OSA；医生给他开了 CPAP（持续气道正压通气）机，旨在通过轻微充气来保持他的气道畅通。但他醒来时仍然感到精疲力尽，并且在几个月后停止使用该设备。

博雷利的双手很快变得如此笨拙，以至于他无法系上衬衫袖口。他很容易气喘吁吁，并且每当他从椅子上站起来时，心脏都会剧烈跳动。他患上了慢性严重焦虑症。他放弃了网球和他担任一个全国专业委员会主席的职务。他的婚姻破裂了。他曾考虑自杀。“有一天，”他回忆道，“我在淋浴时昏倒了，哭了起来。”然后他开始寻找美国最好的睡眠专家。

他找到了斯坦福医学院备受推崇的临床医生和研究员克里斯蒂安·吉列米诺（Christian Guilleminault），后者诊断他患有上气道阻力综合征（UARS），这是一种在睡眠期间气道部分阻塞的疾病。与完全的呼吸暂停不同，UARS 很难检测，它会限制呼吸而不是停止呼吸。但这两种疾病都会阻止一个人长时间深度睡眠，可能引发从认知缺陷到高血压等各种疾病。

“你一生都有这个问题，”吉列米诺在让博雷利重新使用 CPAP 机，但气压是之前的两倍多时说道。

博雷利拼命希望吉列米诺能治愈他。获得一夜好眠已经成为攸关生死的事情。

全国睡眠危机

第一个睡眠研究实验室于 1925 年在芝加哥大学开放。然而，直到最近，科学家们才更专注于描述睡眠现象——其阶段、异常和基本生理学——而不是理解其目的。没有人能真正说出睡眠有什么用，甚至它是否绝对必要。

在过去的几十年里，研究人员通过研究有机体在缺乏睡眠时会发生什么，正在逐步接近睡眠的“为什么”。越来越多的证据表明，睡眠对身心健康至关重要，它调节着从记忆到新陈代谢的各种过程。

这些发现变得更加紧迫，因为我们正经历着全国性的睡眠危机。根据美国国立卫生研究院的数据，多达 7000 万美国人患有严重的睡眠障碍——包括慢性失眠以及睡眠呼吸暂停和其他生理问题——尽管许多人未被诊断。美国疾病控制与预防中心报告称，37% 的人每晚睡眠时间少于七小时，这通常被认为是健康问题的临界点。近 20% 的人从事轮班工作，其时间表会扰乱睡眠周期。

“我们已经变成了一个 24/7 的文化，”退休的康奈尔大学心理学家詹姆斯·B·马斯（James B. Maas）说，他曾在电视节目午夜停播的年代帮助建立了睡眠教育领域。“我们必须学会重视睡眠。”

理解睡眠呼吸暂停及相关疾病（统称为睡眠障碍性呼吸）的斗争是当前睡眠科学革命的主要战场。一个里程碑式的时刻发生在 1998 年，儿科肺科医生兼睡眠专家大卫·戈扎尔（David Gozal）发表了一项研究，表明患有 OSA 的儿童在学习方面存在更大困难的风险。

戈扎尔当时是杜兰大学睡眠医学的负责人，他招募了 297 名在校成绩不佳的新奥尔良一年级学生，并对他们进行了呼吸暂停筛查。18% 的学生检测呈阳性——大约是正常率的六倍。其中 24 名学生的扁桃体和腺样体被切除，这是儿童睡眠呼吸暂停的标准治疗方法。另外 30 名学生的家长拒绝了手术。在接受治疗的学生中，次年的平均成绩显著提高，而未接受治疗的学生以及没有 OSA 的对照组则没有出现学业上的进步。

“我收到了 24 封来自家长们的感谢信，”戈扎尔说，他现在在美国芝加哥大学医学中心工作。

OSA 在成人中已经与高血压相关，尽管原因尚不清楚。戈扎尔想知道同样的机制是否也导致了 OSA 与学习困难之间的相关性。作为找出答案的第一步，他让睡着的老鼠经历了模仿呼吸暂停发作的低氧或部分缺氧。脑电图（EEG）显示睡眠模式与人类 OSA 患者相似。之后，这些动物在走水迷宫时遇到了困难。组织分析显示，它们大脑中与学习和记忆相关的区域失去了神经元。

在 2000 年代初，由加州大学洛杉矶分校神经生物学家罗纳德·M·哈珀（Ronald M. Harper）领导的研究人员在患有 OSA 的成年人中检测到脑细胞死亡和白质损伤，这些区域不仅控制着认知功能，还控制着情绪、呼吸、血压以及神经系统协调感觉信息和运动的能力。与此同时，戈扎尔的团队发现，模拟 OSA 的大鼠和患有该疾病的儿童的炎症标志物水平升高，这可能预示着心血管问题。在一项具有里程碑意义的 2007 年研究中，他们对 26 名患有 OSA 并出现血管功能障碍迹象的儿童进行了扁桃体切除术；在手术治愈了他们的睡眠呼吸暂停后，20 名患者的动脉组织恢复正常。

戈扎尔的团队最终发现，患有 OSA 且具有特定基因变异的儿童在认知、心血管或代谢副作用方面风险尤其高。2012 年，他们发现了睡眠呼吸暂停影响表观遗传学的第一证据，即在不改变个体 DNA 的情况下改变基因表达。在一种称为 DNA 甲基化的表观遗传学改变中，一个甲基（一个碳原子加上三个氢原子）被添加到 DNA 的一部分；它基本上将基因的开关“关闭”，从而停止其执行的通常至关重要的功能。在患有 OSA 和炎症水平升高的儿童中，至少一个免疫系统基因倾向于高度甲基化。高甲基化会促进肿瘤生长；这或许可以解释，在另一项独立研究中，2012 年的西班牙研究人员发现成人睡眠呼吸暂停患者的癌症发病率较高。

虽然 OSA 造成的损害部分源于患者在挣扎呼吸时血氧水平的剧烈波动，但该疾病的许多破坏性后果似乎源于其对睡眠的干扰。“我们已经将这些因素分开了，”戈扎尔说。“仅碎片化的睡眠就与炎症过程、氧化应激以及各种下游后果相关。”

应对不足

当然，并非所有的睡眠剥夺都由呼吸暂停等疾病引起。许多人只是睡得太晚，或者上床后难以入睡——这种模式我们可能每晚都会重复。1999 年，芝加哥大学内分泌学家伊芙·范·考特（Eve Van Cauter）发表了首个关于这种慢性睡眠不足的代谢影响的研究。在她的实验室里，她让 11 名健康的年轻男性连续六晚睡眠限制在四小时。之后几天，受试者代谢葡萄糖的能力差得像糖尿病前期患者。他们的血清皮质醇（一种与压力和衰老同时升高的激素）水平达到了与年长男性相当的水平。

在后来的研究中，范·考特和她的同事发现，睡眠不足的男性体内促进食欲的激素 ghrelin（生长素释放肽）水平升高，而抑制食欲的激素 leptin（瘦素）水平降低。睾酮水平也下降了。这些内分泌变化可能有助于解释为什么流行病学家在习惯性睡眠不足者中发现肥胖和糖尿病发病率升高。“如果动物不需要更多时间觅食，它就不会剥夺自己的睡眠，”范·考特说。“因此，身体会将睡眠剥夺解释为需要寻找更多食物。”作为回应，我们的激素会促使我们寻找食物并将能量储存为脂肪。

当睡眠剥夺将神经系统推入紧急模式时，还会造成其他类型的损害。它会引发广泛的炎症，这是免疫系统对普遍威胁的反应，同时降低了免疫系统靶向特定病毒的能力。因此，睡眠不足的人对疫苗的反应较弱，且更容易感冒。炎症还会侵蚀端粒，即染色体末端的“帽”，它们保护基因免受降解，这可能导致早期细胞死亡、过早衰老甚至癌症。几项近期研究报告称，睡眠不足者端粒较短。根据加州大学洛杉矶分校精神免疫学家迈克尔·欧文（Michael Irwin）2013 年的一项研究，在一年的睡眠不足后，抑郁症（另一种与炎症相关的疾病）的风险增加了 16 倍。

睡眠不仅能让身体专注于重新平衡激素水平和搜寻病原体。它还能让大脑进行一些至关重要的“大扫除”——认知上和其他方面。许多实验表明，当人们或动物学习一项技能时，在良好睡眠后表现会更好。其中一些记忆巩固可能通过做梦发生。例如，脑电图显示，睡着的老鼠会在负责空间学习的大脑区域重播走迷宫的过程。但在睡眠期间，大脑似乎也会抹去一些记忆以保留其他记忆。2003 年，威斯康星大学精神病学家兼神经生物学家朱利奥·托诺尼（Giulio Tononi）首次勾勒出了这可能如何运作。他推测，在清醒时，动物吸收信息，大脑会产生新的神经连接——或突触——过载。为了修剪多余的连接，托诺尼认为，睡眠中的大脑会以成比例的量减弱每个突触，以便只有最强的突触能够存活。

他的假设在一项由圣路易斯华盛顿大学神经生物学家保罗·肖（Paul Shaw）进行的实验中得到了证实。肖让果蝇暴露在富含社交互动的环境中，并在之前和之后计算它们的突触数量；果然，果蝇产生了大量的连接。然后他让它们想睡多久就睡多久，这比平时时间要长，这表明它们需要时间来巩固所学知识。当果蝇醒来后，肖发现突触的数量大大减少，正如托诺尼所预测的那样。

罗切斯特大学神经科学家麦肯·尼德加德（Maiken Nedergaard）最近揭示了大脑在睡眠期间进行整理的另一种方式。在 2012 年的一篇论文中，尼德加德和她的同事宣布发现大脑中存在一个废物处理系统，在这种系统中，有毒代谢物如 β-淀母（与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病相关）在称为胶质细胞的支持细胞的帮助下，被脑脊液冲洗掉。2013 年，该团队发布了一项小鼠研究，表明该系统在睡眠期间启动。

“多年来，人们都知道像阿尔茨海默病这样的疾病与睡眠障碍有关，”尼德加德说。“但也许医生应该通过治疗睡眠来减缓疾病的进展。”事实上，她指出，2009 年华盛顿大学的一项研究发现，睡眠不足的小鼠比休息充足的同类动物更容易出现类似阿尔茨海默病的脑斑块。“因为这很合理，对吧？如果你不睡觉，你就不会清理你的大脑。”

乔·博雷利的经历就是这一论断的证明。

在 2009 年开始第二次 CPAP 治疗的几个月内，博雷利感到比多年来都要休息得好。困扰他五年的症状——记忆力减退、焦虑、笨拙、心悸以及其他所有问题——都开始消失。他的高血压也消失了。

53 岁的博雷利接着创建了一个名为 SleepMapper 的应用程序，以帮助其他 CPAP 用户优化他们的治疗。尽管他的精神敏锐度还没有完全恢复到睡眠障碍造成的多年累积损伤之前的水平，但他并不抱怨。“我因为这种疾病失去了 50% 的大脑，”他说，“但我恢复了 90%。我是一个非常非常快乐的人。”

[本文最初以“警钟”为题在印刷版上发表。]