微重力下的基因

在佛罗里达州肯尼迪航天中心一个典型的九月清晨，湿度很高且仍在上升。研究人员蒂莫西·哈蒙德（Timothy Hammond）和托马斯·古德温（Thomas Goodwin）凝视着运营与检查大楼的一排窗户，尽力掩饰他们的焦虑。大约8英里外，航天飞机“亚特兰蒂斯号”停在发射台上，等待休斯顿的批准，以便发射可以继续进行。

2000年9月8日，“亚特兰蒂斯号”航天飞机升空执行STS-106任务，这是一次为期两周的飞行。其中一项实验证明，一些基因在太空中的反应与在地球上的培养条件下大相径庭。

照片由美国国家航空航天局提供

这次发射是新国际空间站首次常驻人员入住前的倒数第二次任务。宇航员和航天员计划向服务舱运送补给，安装一个厕所，并完成一些电气工作。媒体报道聚焦于宇航员，但窗前的两人正担心另一组乘客的安危。

在过去的三周里，哈蒙德、古德温和一个由五名生物学家组成的团队，精心培养了超过5亿个活体人肾细胞，将其注入一种看起来很像樱桃味Kool-Aid的液体中，并分装成36个三明治大小的袋子。现在，其中四个小塑料袋，装有约5800万个细胞，被安置在中层甲板储物柜内一个小型咖啡罐大小的容器里。他们预计，一旦航天飞机进入太空微重力环境，这些细胞将会生长。

这个实验看起来可能有点平淡无奇，但事实远非如此。研究人员早就知道，细胞在不同的环境中反应不同，例如在培养皿中与在人体内不同。他们不知道的是，哈蒙德和古德温希望证实的是，细胞在微重力下生长得异常好。“如果你从人体中取出肾脏、肝脏或脑细胞，并将其放在地面上的标准平面培养皿中，它们都会失去其特殊功能，这意味着它们基本上不再‘知道’自己是肾脏、肝脏或脑细胞，”路易斯安那州杜兰大学健康科学中心/退伍军人事务部的肾脏专家哈蒙德说，他还领导该中心的环境天体生物学项目。“这意味着基因不再产生或‘表达’肾脏、肝脏或大脑的独特蛋白质。换句话说，它们失去了调节基因和保持分化的能力。但在太空中，细胞变得‘快乐’，并且它们会生长。”

细胞在失重环境中生长的潜力非同寻常。“我们希望这些细胞能够三维生长，更像它们在人体中生长的方式，这似乎在太空微重力下表现良好，”美国宇航局约翰逊航天中心生物技术飞行定义经理古德温说。“然后，我们想剖析基因的各个元素，以找出它们正在产生哪些蛋白质。我们正在做的是太空中的分子遗传学，这在某种程度上，就像拆开一个钟表，看看它是如何运作的。”

研究人员希望能超越仅仅绘制人类3万到4万个基因的图谱，进入基因组内部，弄清楚基因究竟如何运作以及为何如此。了解“开启”特定基因的细胞事件将为生物学和医学开辟一个新领域：新的细胞培养和器官生长系统，以及新的诊断和筛查系统。它可能导致在太空中再生组织的方法，并最终利用一个人的自身细胞制造替代器官。

对于古德温和哈蒙德来说，等待在太空进行一项重要测试已经六年了。尽管如此，他们的进展如此喜人，以至于他们成功获得了STS-106任务中一个令人垂涎的名额。如果“亚特兰蒂斯号”今天不飞，他们可能需要再等一年才能重新排期。

然而，在倒计时九分钟之际，云层消散了。上午8点45分，准时，固体火箭助推器发出轰鸣。“亚特兰蒂斯号”呼啸着冲向天空。大约八分半钟后，细胞在太空中自由漂浮。旅程开始了。

一个多世纪以来，生物学家一直在使用各种培养技术研究细胞。但在20世纪80年代中期，当美国宇航局探索将人类送入太空数月而非数天的想法时，没有人知道长期太空飞行会如何影响人体。因此，航天局在约翰逊航天中心组建了一个设计团队，寻找一种方法，让美国宇航局的生物学家能够研究在模拟微重力条件下人体组织会发生什么。

肾细胞会长出微绒毛——毛发状纤维——帮助吸收水和营养。在和平号空间站上进行21天飞行的鼠肾细胞（左）比在地面培养（右）的细胞显示出更多的微绒毛。照片由蒂莫西·哈蒙德提供

内科医生兼电气工程师大卫·沃尔夫（David Wolf）和工程师查尔斯·安德森（Charles Anderson）、雷·施瓦茨（Ray Schwarz）和特里恩·特里恩（Tinh Trinh）创造了一种名为“生物反应器”的设备，模拟了细胞培养在微重力下所经历的一些条件。将生物反应器侧向旋转，每分钟10到30转，模拟自由落体，这与航天飞机绕地球轨道运行的条件相同。当航天飞机达到轨道速度——每小时17,500英里时，重力效应会降低多达10,000倍，从而创造一个失重环境。

1987年6月，古德温开始用生物反应器进行首次复杂的生物实验：“我们开始创建以前在地面培养中从未能够创建的细胞培养模型，这些三维组织看起来，在某些情况下甚至功能上，都像人体组织一样。”

哈蒙德于1990年听古德温介绍了他的研究成果，并提出了下一步：将细胞送入太空，在真实的微重力环境中进行培养。两人开始了合作，这与他们的才能和性情相契合：哈蒙德是一位开朗、经验丰富的医生和研究员，善于促进这项工作的实际应用；古德温是一位年轻的梦想家，正朝着太空生理学和工程科学的第一个博士学位努力。几年内，他们说服美国宇航局将他们的第一个初步实验送上和平号空间站。古德温的生物反应器同事大卫·沃尔夫，后来成为一名宇航员，在他1997年9月至1998年1月访问俄罗斯空间站期间，将六袋鼠肾细胞放入美国宇航局开发的孵化器中。沃尔夫说，这些细胞产生了反应并生长，形成了精致的组织结构，这与地面上传统培养的细胞以及生物反应器中培养的细胞大相径庭。“组织正在形成，而且速度很快，从航天飞机升空时就开始了。”古德温解释说，这种现象“是细胞间信号传导差异和组织样支架形成的结果，就像在人体组织中看到的那样。”

消息在NASA的各个部门传开，哈蒙德和古德温获得了在1998年4月“哥伦比亚号”航天飞机的“神经实验室”STS-90任务中首次飞行人体肾细胞的机会。结果令人震惊。“六天太空飞行后测量的变化数量和幅度令我们震惊，”哈蒙德回忆道。

下一步是弄清楚基因发生了什么变化以及何时发生。这就是“亚特兰蒂斯号”上的实验旨在研究的：细胞的基因活动将如何变化。为了识别微重力特有的结果，团队还进行了平行的地面研究。其中包括重力和振动的对照（模仿航天飞机发射的精确曲线），以及生物反应器中的一项，当然还有一个标准地面对照。“振动是一种强大的机械力，这就是这个实验的全部意义所在，找出太空环境如何影响基因表达，其他机械培养条件也可能如何影响表达，以及它们是如何做到的，”哈蒙德说。

9月20日，“亚特兰蒂斯号”返回地球。哈蒙德取回肾细胞袋，亲手带回他在杜兰大学的实验室。在那里，细胞被分装并进行与留在地面的对照组相同的五种分析。佐治亚医学院进行了独立分析以核实结果。

航天飞机上的几个圆柱体之一（左）载有装有人肾细胞的袋子（右）。飞行两小时后，圆柱体自动向袋子中注入一种物质，保存细胞的RNA以供后续分析。照片由Jonathan Kantor拍摄

正如预期，微重力产生了比任何其他培养条件都更多的变化。超过1600个基因的活性是地面培养细胞中基因的三倍。这些结果不仅验证了他们的首次飞行实验，而且为科学实验开辟了新途径。“重力从未被主流科学研究视为一个变量，因为重力减小不是科学家能够调节的，”古德温说。“很快，我们将能够调节重力环境，以引发我们想要的各种反应。”

“这项研究尚不能直接告诉我们宇航员在长期太空旅行中将如何具体受到影响，”哈蒙德说。但他和古德温确信，这些影响现在将受到更多关注。

目前，两位研究人员正专注于精确找出飞行两小时后单个细胞的变化。哈蒙德说：“我们在不同的培养条件下看到了独特的F变化模式。”“一组只在太空中发生变化，另一组在太空和生物反应器中都发生变化，还有一组基因在所有培养中都发生了变化。”哈蒙德认为，他们最终会发现，不同的培养条件将对不同的基因或基因组群最优化。他建议，有些基因可能在太空中反应更好，而另一些基因可能在生物反应器中，或普遍称为模拟微重力环境中反应更好。

活性最强的基因被证明与基本生命过程有关，例如促使细胞成熟或引发程序性细胞死亡，这是身体清除老化细胞的方式。“微重力下超过1600个基因发生变化，这是一个巨大的数字，而且这些都是身体中最重要的基因之一，”古德温说。活性增加最多的单个基因编码伽马干扰素，一种免疫系统激活剂。伽马干扰素是一种强大的——目前也很昂贵的——抗病毒药物，用于治疗艾滋病、丙型、丁型和戊型肝炎以及癌症。太空中的肾细胞产生的伽马干扰素是地球培养细胞的15到20倍。

哈蒙德和古德温还研究了两种关键激素的生成——促红细胞生成素，一种促进血细胞生长的激素；以及维生素D3，它有助于强健骨骼。由于化疗、一些抗病毒药物和肾衰竭会破坏产生这些激素的细胞，促红细胞生成素和维生素D3是宝贵的商业产品，年销售额达数十亿美元。肾细胞产生的这些激素是地球系统中产量的五倍。

数据中仍有许多需要梳理。例如，团队需要区分哪些成分激活了正在研究的其他基因。制造特定分子涉及一个或多个基因与启动基因活动以组装该分子的控制蛋白质之间复杂的相互作用。哈蒙德说：“这就像一个儿童配对游戏。我们现在知道许多进入细胞核以开启基因或基因簇的蛋白质，我们也知道哪些基因被开启了。我们仍然在研究许多这些基因的是，哪些控制蛋白质开启了哪些基因或基因簇。”他补充说，他们已经准备好迎接惊喜。“我们真的不知道我们可能会发现所有这些东西。”

当然，目标是找出引发特定所需分子制造的特定线索，然后利用这些知识在地球上的生物反应器中更容易地制造伽马干扰素、促红细胞生成素、维生素D3等。“我们不是为了在太空建立工厂——至少现在不是，”哈蒙德说。“我们是为了将知识带回地球，供地球使用。”

哈蒙德认为，此类分析将为医学带来一系列新工具，包括一种更好的药物检测方法。药物通常在二维培养系统或动物模型中进行筛选，由于动物和人类生理学的差异，这些方法存在固有的困难。他说，为了获得更好的结果，科学家需要一种表达肾脏和肝脏中六种主要药物代谢酶的人类细胞系：“目前这种细胞系尚不可用，但通过非常具体地了解哪些蛋白质在太空中开启药物代谢酶，我们将能够在地球上开启这些蛋白质，并开发出更好的商业系统来研究药物相互作用。”他补充说，更有效的药物筛选“可以帮助数百万人，因为药物相互作用和不良药物反应是住院时间延长的首要原因。”

其中一些新应用已在位于巴尔的摩的生物技术公司StelSys开发中。去年九月，StelSys与NASA签订了一项为期五年的许可协议，获得了NASA 13项专利中特定应用领域的独家权利，其中包括生物反应器以及与哈蒙德和古德温工作相关的各种工艺。他们的一个项目是利用模拟微重力来创建肝脏和肾脏细胞的三维组织培养。他们正在利用这些培养物开发更好的方法来测试药物的代谢方式。

StelSys还在研发一种用于为肝损伤患者解毒血液的设备。“目前运行的大多数肝辅助设备都使用肝细胞，无论是人肝细胞还是猪肝细胞。但困难在于如何让这些细胞在足够长的时间内像肝细胞一样工作，因为它们会失去保持分化的能力，或者说失去‘知道自己是肝细胞’的能力，”StelSys总裁保罗·西尔伯说。“这种微重力生物反应器的非凡之处在于它有助于长期保持肝细胞的分化功能。这是20年来与肝细胞打交道的人们一直未能真正攻克或弄清楚如何做到的事情。这是一个质的飞跃。”

哈蒙德和古德温正在为另一次飞行建造实验设备，定于明年五月。他们希望详细研究开启基因产生维生素D3的过程。

在太空中生长的细胞（左）细胞核中集中了绿色物质，而地面上生长的细胞（右）则没有。绿色表明一种蛋白质（维生素D受体）已从细胞表面移动到细胞核中，以开启细胞中的基因。照片由Timothy Hammond提供

虽然哈蒙德更倾向于强调那些能产生最直接结果并“首先做最有益的事情”的项目，但古德温和其他人则看得更远。“这项研究预示着太空研究的新可能性，”诺贝尔奖得主巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）说。他于1999年被任命为NASA天体生物学研究所所长，并担任NASA生物学特别顾问。“它提供了一个探索我们从未认为可能领域的机遇。”

为人体制造备件可能会成为现实。“毫无疑问，在本世纪，我们将能够根据个人自身组织定制器官，而我们现在正在提供组织工程难题的关键部分，”宇航员兼医生沃尔夫说。“为了正确地分层细胞并让它们生长、分化，然后重新分层，我们需要对流体动力学环境进行完美控制。太空和旋转使我们能够在一个前所未有的参数范围内进行操作。”

古德温预测，这项工作还可能在太空和地面上带来更有效的基因疗法技术。“如果我们能够学习如何在微重力环境中以我们想要的方式操纵基因组，那么这可能成为一种将所需基因导入或插入目标基因组的新过程。这可能导致一种全球性技术，适用于开发治疗各种疾病的方法。”

最终，这项研究可能会解释为什么有些基因在太空中如此活跃，甚至可能解释我们自身的一些起源。古德温有一个大胆的假设：胚胎细胞在半失重环境中首次接收到的信号，在细胞被送入微重力时可能会被重新唤醒。

“我们的经验证据表明，这些细胞似乎正在以胚胎细胞的方式作出反应，”他解释道。“它们倾向于良好生长。它们似乎没有像成熟细胞那样经历那么多程序性细胞死亡。而且它们倾向于经历增殖阶段，就像胚胎细胞一样。这可能是因为细胞在胚胎状态下接收到的信号在它们被送入微重力时被重新唤醒，因为那种半失重环境是一种力量。”

一个更具挑衅性的可能性是，太空中基因的一些不寻常反应可能是对数百万年前存在的环境的回忆，这些环境已经不复存在，甚至可能不曾存在于这个星球上。换句话说，我们起源的线索就锁在我们的基因中，等待被发现。

“有假说认为生命可能来自地球以外；也就是说，它可能在之前有过零重力体验，”布隆伯格说。“如果你研究当代基因表达，你所看到的一些可能就是从那些太空中愉快的日子里保留下来的基因。”

“人们还没有意识到空间科学能提供什么，但它是一个全新的科学领域，”古德温说。“有趣的是，我们对空间细胞和基因的研究可能会揭示出更令人惊奇的事情，那就是，当我们把空间视为生物学的新前沿时，它也可能正是我们遥远过去的边界。”