55岁的露丝·帕维尔科躺在一个手术室里,这个手术室看起来有点像火箭发射的任务控制中心。在昏暗的房间里,医生和护士们密切注视着闪烁的显示器,介入心脏病专家埃默森·佩林将干细胞注入帕维尔科衰弱的心脏。
患有糖尿病的帕维尔科不到50岁时,心脏的一块动脉就被堵塞了,导致一部分心肌缺血。到55岁时,她已经遭受了三次心脏病发作,尽管植入了13个支架来支撑血管,但损伤导致她的左心室膨胀变大。
患有极度晚期心力衰竭的患者可能会有资格接受辅助设备、人工心脏或心脏移植。但德克萨斯心脏研究所(Texas Heart Institute)在休斯顿进行的一项临床试验为帕维尔科提供了另一种选择:注射从她自己的骨髓中提取的干细胞。这些祖细胞可以分化成几种类型的细胞,包括构成血管的细胞。
在手术当天观察显示器,很容易看出帕维尔科的心脏为何衰竭。在一个屏幕上,一个荧光透视扫描监测器(一种移动的X光)显示她心脏不规则的搏动。另一个监测器传输着佩林使用一种最初用于追踪导弹的机电制图技术创建的彩色编码图像。一些心肌充盈着血液,但其他区域则是没有血管的死组织沙漠。3D制图技术使佩林能够实时确定心肌组织的活力,并决定哪些区域适合移植干细胞。这一点至关重要;将干细胞注入疤痕组织可能会产生更多的疤痕组织。
佩林通过腹股沟的一个针孔将导管引入帕维尔科的心脏。当导管尖端的传感器接触到她收缩的心室壁时,电脑会追踪传感器在收缩过程中发生的俯仰运动,并根据运动异常的程度分配一个数值。同时,尖端的电极会读取组织是否导电,以及那里的肌肉收缩能力如何。佩林已经为帕维尔科的左心室绘制了约70个点。虽然有些点收缩不佳,但读数显示它们仍然有活力,并且可能对干细胞有反应。
“我们开始吧,”佩林说,目光扫过显示器。当他将传感器推向心室壁内侧时,电脑显示——一位技术人员也报出——数值表明心室壁的运动受损,但电压正常。佩林的助手吉列尔梅·席尔瓦(Guilherme Silva)确认针头已正确放置,可以注射干细胞。“注射……注射完成,”席尔瓦喊道,就像火箭发射的第一级已经完成燃烧,第二级正在点火。
手术完成后,约3000万个细胞——其中100万个是干细胞——将进入帕维尔科的心脏组织。她是美国首个使用从成年骨髓提取的细胞逆转晚期心力衰竭的临床试验中的16名患者之一。如果治疗成功,超过500万美国人最终可能成为该手术的候选人。
2000年,首个用于心脏的成人干细胞试验使用了一种鲜为人知的干细胞,这种干细胞是从大腿肌肉中提取的,而不是骨髓。巴黎乔治·蓬皮杜欧洲医院的菲利普·梅纳什(Philippe Menasche)将这些细胞注入患者体内。起初,他们的心脏功能似乎有所改善,但后来许多患者出现了心律失常,据推测是因为大腿肌肉的收缩方式与心肌不同。
一年后,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的科学家唐纳德·奥尔利克(Donald Orlic)报告说,从骨髓中提取并注入受损小鼠心脏的干细胞使68%的受损区域功能得到改善。尽管许多科学家怀疑奥尔利克的小鼠骨髓干细胞是否直接转化为新的心肌组织,但他们确实认为这些细胞可能分泌了强效的化学信号——生长因子——或者变成了血管,从而使心脏复苏。
佩林于2001年开始尝试机电成像。他原本计划使用这种成像技术将生长因子输送到病变的心脏。当他听说奥尔利克的骨髓实验时,他意识到机电成像可能会提高将干细胞输送到适宜组织的效率。
许多科学家,包括一些美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)的官员,都担心临床试验为时过早。一些研究表明,骨髓干细胞可能形成疤痕组织。其他研究则暗示,干细胞进入血液循环后,可能会卡在狭窄的血管中,使其进一步堵塞。“这取决于你怎么看,干细胞是好是坏,”美国国立卫生研究院的心脏病专家兼干细胞研究员理查德·坎农(Richard Cannon)说。佩林说,作为科学家,谨慎比作为医生更容易。“他们没有患者死亡;我有。我每天都要看着他们的眼睛。”
佩林决定最安全的方法是将细胞直接注入无疤痕的肌肉中,这样它们就不会被发炎组织产生的无序化学信号或死组织信号的缺乏所干扰。成像技术将允许他这样做。到2001年底,他准备好了。他决定在里约热内卢启动他的试验,因为他在那里有一家医院的合作关系。
试验风险很高。涉及干细胞和多发性心梗患者的试验还没有公布结果。而且他的患者病情非常严重。佩林回忆说,其中一名患者病得很重,他“脸色苍白,无法呼吸,极度饥饿——如果你不能呼吸,你就不能进食。射血分数[搏动能力]只有10%。低于这个数值就意味着死亡。正常是55%。我找到了一块有活力的区域,但心脏的其他部分看起来已经死亡了。我非常担心。”过早死亡可能会导致试验中断。“我吓得冷汗直流。我深吸一口气,给他注射了,然后去了德克萨斯州。四个月后我回来时,他就在那里,肤色健康,笑容满面。一个月后,他就在海边慢跑了。”
不久之后,接受手术的14名患者中有13名能够更好地吸收和利用氧气,这是判断患者是否应列入心脏移植名单的重要指标。在等待心脏移植的5名佩林患者中,有4名被移除了名单。
描述巴西试验的论文于2003年5月发表在顶级心脏病学期刊《循环》(Circulation)上。当时,一些欧洲论文也开始透露线索,表明从骨髓中提取的干细胞通过静脉注射到近期心梗患者体内产生了积极效果。“几乎所有人都报告了一些益处,”坎农说。但佩林是第一个证明这些细胞能够恢复更严重衰竭心脏功能的人。而且他采用了一种只将少量细胞释放到血液中的方法,从而避免了堵塞动脉的危险。去年3月,美国食品药品监督管理局批准了佩林进行美国首个针对心力衰竭的先进、随机、双盲干细胞临床试验的请求。佩林要到明年才能得到关于帕维尔科和其他患者的官方结果,但他已准备今年在西班牙开始一项临床试验。
然而,仍然没有人知道确切答案。这场竞赛不仅是为了证明患者正在康复——通过在盲法试验中比较接受干细胞治疗的患者和未接受治疗的患者——也是为了确定具体效果。大多数研究人员认为,骨髓干细胞会促使形成新的血管,而不是心肌。要了解这一点的一个方法是研究猪身上的干细胞注射,因为猪的心脏在大小和生理学上与人类相似。
在一项对32头猪进行的研究中,佩林团队一直在观察将不同数量的骨髓干细胞注入心脏的效果。该团队还在测试另外四种类型的干细胞。实验的第一步是诱发一种心力衰竭的前期病症。研究人员将一个装满凝胶的环套在猪的心脏动脉上。随着凝胶缓慢吸收液体,它会收缩动脉,直到动脉几乎完全堵塞。一个月后,这头猪会接受分配的骨髓干细胞注射。
注射后一个月,研究人员会拍摄X光片,查看心室的情况。一种造影剂像闪电一样涌入猪分支的冠状动脉,点亮了黑夜中扭曲的橡树。佩林还使用他的成像技术来更精确地查看心脏功能。他操纵导管,瞄准66个位置,技术人员每次都会锁定电学和力学坐标。完成后,他会在显示器上查看注射前后的照片。在这种情况下,一个月前还在死亡的区域已经缩小,健康的区域已经扩大。“之前,前侧壁的电压是7.6,”技术人员说。“现在它已经超过正常水平:18.4。大幅改善。”
“太棒了,”佩林说。
几小时后,他在办公室里放松下来,办公室俯瞰着德克萨斯医学中心(Texas Medical Center),这是世界上最大的医学中心,1960年代美国首批成功的心脏移植手术就在这里进行。他对干细胞和心脏病的乐观态度是不可动摇的,他还在宣传另一个项目——利用干细胞让濒临死亡的患者摆脱心肺机的依赖。
其他研究人员也看到了潜力。塔夫茨大学(Tufts University)的道格·洛索多(Doug Losordo)正在领导马萨诸塞州、明尼苏达州和加利福尼亚州的临床试验,以测试佩林使用的一部分细胞。研究表明,这种更专业的细胞类型可能会促进更好的血管形成。这项技术存在堵塞动脉的风险,因为注射的药物会将大量干细胞从患者骨髓中排出到血液中,在那里它们会循环数天,然后才被收集起来注入心脏。但洛索多的患者佩戴着监测和控制心律失常的背心,到目前为止还没有出现问题。因为他的患者比佩林的学生更健康,而且接受的是浓缩注射,所以他们可能会获得更好的效果。洛索多说,他的大部分接受治疗的患者“都有症状改善”。
匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的心脏外科医生兼研究员阿米特·帕特尔(Amit Patel)已在亚洲和南美完成了三项临床试验,涉及100多名心力衰竭患者。他使用了与洛索多类似的细胞,并表示他的患者的心脏搏动能力有了显著提高。在一项试验中,心脏搏动能力的测量值几乎翻了一番,从26%提高到46%——接近正常的55%。帕特尔说,他看到的许多改善是“难以置信的”。有两篇论文正在撰写中,5月份美国食品药品监督管理局批准了一项美国试验。约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)也正在开始一项针对心梗患者的干细胞临床试验。
佩林欢迎这些研究。美国食品药品监督管理局的行动越快,越多的医生就能坦然面对患者。“这才最重要,”他说。
成功的最佳证据将来自于解剖心脏——这在活人身上是无法做到的。巴西试验中一名57岁的患者在治疗11个月后死于 unrelated stroke,这揭示了一个长期以来等待的线索。佩林在电脑上调出两张图片:“看,”他兴奋地说。
这些图片看起来像多彩的星星。左边是心室的背面,没有注射细胞。右边显示的是心室的前面,佩林在那里注射了3000万个细胞。发光的抗体识别仅存在于生长细胞中的物质。注射细胞的区域充满了这些标记物。
佩林还使用抗体标记表达波形蛋白(vimentin)和结蛋白(desmin)的细胞,这两种蛋白质存在于发育中的、而非成熟的心肌细胞上。只有注射了干细胞的部分的血管和肌肉亮了起来。“这不需要你是火箭科学家就能明白,”他说。“波形蛋白和结蛋白不应该在那里。但它们却在那里。当我把这个展示给心脏病专家看时,他们说:‘这不正常。’我们无法确定这些是衰老细胞被移植的干细胞激活了,还是它们长出的新细胞。但这是无可否认的。这个人的心脏里发生了某种新的变化。”《循环》杂志也同意这一观点,并于7月发表了佩林描述该结果的论文。
露丝·帕维尔科不看心脏病学期刊,但她知道自己的心脏有所不同。去年1月接受干细胞注射之前,她连走到邮箱都走不了。她需要帮助才能爬楼梯回卧室,即使是做最轻的家务也让她筋疲力尽。如今,她每天上下楼梯很多次,洗衣服、洗碗,每周还会去附近的公园散步四分之一英里。“我再也感觉不到胸口那种沉重的感觉了,好像有人坐在上面一样。”














