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超越赛洛西宾:蘑菇富含科学家应研究的酷化合物

除了“迷幻”蘑菇之外,还有更多值得探索的。

作者:Troy Farah
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毒蝇伞。图片来源:FotoLot/Shutterstock

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众所周知的致幻和带来精神启示的赛洛西宾蘑菇,或许并非真的超自然,但也相去不远。越来越多的研究表明,它们可能有助于治疗一系列精神疾病,并且几乎没有证据表明它们会成瘾。

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然而,迷幻蘑菇的世界远不止于赛洛西宾。尽管这些真菌化学工厂可能并非有意为之,但它们合成的化学物质恰巧也对人类具有有益的特性。

蘑菇基础知识

双孢蘑菇(波特贝罗蘑菇)到鹅膏菌,一种极其致命且名字恰如其分的毒鹅膏,蘑菇的尺寸、颜色和风味各不相同。它们属于真菌界,与霉菌和酵母菌同属。有些是微观的;另一种则被认为是地球上最大的生物。在估计的 510 万个物种中,只有大约 10 万个被描述,真菌因此成为生物勘探(从自然界提取有用的化合物用于药物和其他用途)的理想候选者。

蘑菇实际上只是某些真菌的地上部分。一些物种会生长出一种称为菌丝体的根状系统,当它们到达地表时,就会长出蘑菇。它们会散播孢子,即真菌的种子,从而开始新的循环。这听起来很像植物,但真菌在基因上实际上比植物更接近动物。

您可能最熟悉的是餐桌上的蘑菇,但它们随着时间的推移进化产生的化学物质,也已经被发现对我们的身体有广泛的用途。当您听到“化学物质和蘑菇”时,您可能首先想到的是赛洛西宾。

有近200 种赛洛西宾蘑菇,但这些真菌为何要产生这种迷幻化学物质至今仍是一个谜。然而,对人类的影响却并非如此神秘,这要归功于几十年业余爱好者的实验。常见的视觉幻觉,以及欣快感和与他人或整个世界融为一体的感觉。不太愉快的后果包括定向障碍、偏执和焦虑。

近年来,对赛洛西宾的研究兴趣呈上升趋势,研究人员已开始测试其治疗抑郁症和创伤后应激障碍等疾病的潜力。早期结果是积极的,并表明它可能有助于治疗一系列精神障碍。

然而,蘑菇实际制造这种药物的方式和原因在很大程度上仍然未知。

今年发布的两项研究旨在回答这个问题。第一项发表在《进化信使报》上,认为它可能被用作杀虫剂来防御害虫。然而,最近发表在预印本服务器bioRxiv(这意味着尚未经过同行评审)上的一项研究表明,赛洛西宾可能用于*吸引*昆虫,而非驱赶它们,作为一种“昆虫传播的孢子传播”方式,即像鸟传播种子一样传播孢子。

为了验证这一点,英国科学家收集并清洗了被深色翅 fungus gnats 覆盖的赛洛西宾蘑菇*Psilocybe cyanescens*。几天后,他们观察到幼虫孵化并长成了苍蝇。

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“这是一项非常简单的、未复制的实验,表明苍蝇可以在这些蘑菇中生存并从中孵化出来,”该研究的首席作者、犹他自然历史博物馆的真菌学馆长 Bryn Dentinger 说。“所以我不认为,杀虫特性,我们可以完全排除它,但它显然不是一个非黑即白的情况。”

这提醒我们,尽管赛洛西宾具有迷幻特性,但它并非为人类而生。它以及从蘑菇中提取的其他化学物质,是数百万年来进化调整的结果,目的是帮助真菌生存。蘑菇的致幻特性只是进化军备竞赛的副产品——但这并不意味着我们无法从中受益。

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真菌血清素

人类可能与真菌相隔数百万年,但我们之间仍存在令人惊讶的相似之处。

例如,一个属的蘑菇,*Panaeolus*,会产生血清素——一种我们大脑中重要的神经递质,被认为调节着情绪,如抑郁。赛洛西宾在化学上与血清素非常相似,所以这并不令人惊讶。甚至有理由认为,蘑菇可能像我们一样,利用这些化学物质在细胞之间进行交流。

Dentinger 解释说,血清素系统在进化上非常古老,蘑菇可能在其细胞膜上有这种神经递质的受体。但是,据他所知,这从未被测试过。

他说:“有理由认为它存在于动物和真菌的共同祖先中。”“如果发现像赛洛西宾这样的分子实际上是介导单个真菌生物体内细胞之间或真菌生物体之间的相互作用,我一点也不会感到惊讶。”

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然而,Dentinger 迅速指出,这并不意味着蘑菇有意识。“这仅仅是它们可能以一种类似于我们大脑神经交流的方式进行交流,”他说。

虽然我们仍在了解蘑菇为何产生血清素相关化学物质,但*Panaeolus* 远非独一无二。

*Inocybe aeruginascens*,一种烟草色、带有绿色污渍和蓝色瘀伤的物种,会产生三种血清素样化学物质。它广泛分布于中欧,含有几乎等量的三种致幻化合物:赛洛西宾、氰基色胺和气根素。*I. aeruginascens* 是唯一已知产生气根素的真菌,并且有迹象表明它可能比赛洛西宾更适合治疗用途。

根据 Jochen Gartz 的说法,即使在意外摄入的情况下,也没有报告过*I. aeruginascens* 蘑菇引起不适、可怕的迷幻体验。Gartz 是一位德国真菌学家和化学家,他于 20 世纪 80 年代首次发现并命名了气根素。二十多年来,他一直在寻找其他蘑菇物种中的这种分子。他没有找到。

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Gartz 撰写了《世界迷幻蘑菇》一书,他在一封电子邮件中写道:“我知道大约有 50 例*Inocybe aeruginascens* 的经历,其中一半是在野外中毒,当时人们最初以为他们将一种可食用的常见物种误认为是一种未知的有毒蘑菇。”但是,Gartz 说,这些意外食用蘑菇的人通常会经历平静、欣快的发作,并且经常伴有“色彩斑斓的神秘体验”,而不是担心死亡。

这就是为什么 Gartz 认为这种蘑菇可能是治疗抑郁症等精神健康障碍以及偏头痛和丛集性头痛的更好选择。由于其化学结构,它不太可能穿过血脑屏障。Gartz 说,这意味着它可以帮助调节赛洛西宾的效果,也许是通过阻断身体其他部位的受体。如果这些化合物要用于治疗,那么减轻迷幻副作用是一个重要的考虑因素。

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但大麻检测中心 EVIO Labs 的分析师 Richard Hartnell 并不确定。

Hartnell 在一封电子邮件中表示:“我对气根素能够显著调节赛洛西宾旅行效果的说法表示怀疑,但这是可能的。如果进行了任何控制、盲法研究,我会非常惊讶。”“这些研究几乎可以肯定还没有进行,而且很可能在我们取消对赛洛西宾及其类似物的管制之前,我们都不会知道大多数或所有这些化合物的治疗用途。”

与许多具有潜在药理学意义的蘑菇一样,关于*I. aeruginascens* 的文献非常稀少。这意味着我们仍然不知道它可能如何帮助我们,也不知道潜在的危险是什么。但并非所有蘑菇都是如此。

强大的毒蕈

从《爱丽丝梦游仙境》到超级马里奥,没有什么迷幻真菌比*Amanita muscaria*(红伞伞)更具标志性了。这些典型的红白毒蕈不含一滴赛洛西宾,但却能产生强烈的精神改变。

尽管不像人们普遍认为的那样致命,但红伞伞含有两种致幻化合物——裸盖菇素和异烟酸——它们以产生一种昏聩、梦幻般的旅程而闻名。这些蘑菇可以产生欣快感,以及较少见的肌肉痉挛、昏迷,以及小人国和大人国幻觉——感觉自己缩小或变大。(刘易斯·卡罗尔深谙此道。)

Dentinger 说,这两种化合物很可能被蘑菇用来驱赶昆虫和其他害虫——他说,过去曾有人用它们来杀死家蝇。

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这两种药物没有已知的医疗用途,但它们 nonetheless 帮助推动了研究。例如,少量注射异烟酸(一种强效神经毒素)被证明是一种非常精确地创建脑损伤的方法。

移除或损伤大脑的某个区域有助于科学家观察可能停止工作的现象,从而深入了解不同大脑区域的功能。这种高度针对性的技术揭示了与视觉运动处理、空间学习以及与阿尔茨海默氏症相关的神经通路相关的机制。

裸盖菇素也被证明很有用。在制药巨头 Lundbeck 的要求下,著名的丹麦化学家 Povl Krogsgaard-Larsen 在 20 世纪 70 年代开始开发裸盖菇素的多种合成变体。

他最终发现了加巴多沙,最初称为 THIP,它是裸盖菇素的一种毒性较低的版本。加巴多沙的临床生活经历多样,包括作为止痛药、焦虑症治疗剂、催眠助眠剂以及治疗一种称为迟发性运动障碍的运动障碍的试验。

由于多种原因,包括奇怪的精神副作用,如定向障碍、头晕和镇静,该药物并未被推广,也从未获批用于医疗用途。

但加巴多沙并未就此停止。2015 年,Lundbeck 将加巴多沙的权利出售给了生物制药公司 Ovid Therapeutics。它已被 FDA 快速通道审批,用于治疗两种罕见的遗传性疾病:天使综合征和脆性 X 综合征。Krogsgaard-Larsen 还合成了其他几种裸盖菇素的类似物,这些也可能具有治疗用途。

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这仅仅是一个蘑菇物种——还有数百万个潜在的物种。*Amanita muscaria* 恰好比许多其他物种被研究得更仔细一些。

不仅仅是 LSD

蘑菇并非唯一含有有前景化合物的真菌。当然,瑞士化学家 Albert Hofmann 因从麦角菌(一种感染多年生黑麦草等草的*Claviceps*属真菌)中开发出迷幻药 LSD 而闻名。但 Hofmann 还负责开发了如今市场上其他麦角菌衍生的药物,包括用于产后止血的麦角新碱;用于治疗偏头痛的双氢麦角胺;以及用于治疗痴呆症的麦角烷基硫酸盐,这是一种由三种麦角生物碱组成的混合物。他甚至发现了 2-溴-LSD,一种非致幻的药物,可以治疗丛集性头痛,而没有幻觉副作用。

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Noble Research Institute 的副教授 Carolyn Young 研究麦角菌及相关真菌已有多年。她对这些真菌产生的生物碱的惊人多样性着迷,其中许多尚未得到研究。

Young 说,麦角菌之所以产生如此多的化合物,可能与一种称为“对冲下注”的进化概念有关。这是一种通过产生多种进化反应来帮助生物应对各种情况的策略。(同样理论也适用于赛洛西宾蘑菇及其产生的多种血清素相关化学物质。)

这为研究人员提供了多种化学选择来检查。在麦角菌中,产生这些生物碱的基因成簇存在,Young 说这可能使我们更容易对其进行基因改造。

Young 说:“这有助于我们更好地理解这些通路,进行操作,进行基因敲除。”“合成生物学有一个完整的产业,并且让微生物为我们创造更多的化合物。”

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Young 说,麦角菌与它感染的草类有共生关系,并帮助它们传播种子。麦角菌产生的化学物质很可能在这种关系中起作用,尽管具体作用我们尚不清楚。

她说:“当真菌在那里时,植物会获得一些选择性的优势。”“否则,那种真菌就不会存在了——大自然早就把它淘汰了。”

这些真菌分子中的大多数,如果不是全部,都是使用 L-色氨酸构建的。L-色氨酸是一种在蘑菇中常见的必需氨基酸,用于构建我们体内的许多不同蛋白质,以及血清素和褪黑素等神经递质。Young 说,除了知道它对真菌很重要之外,我们还没有一个好的答案来解释为什么色氨酸也出现在蘑菇中。但是,就像蘑菇中的其他治疗性化合物一样,这种巧合可能会使人类受益。

许多真菌化合物仍然完全未被研究——而且其中一些仍然是非法的,这使得探究它们的秘密更加困难。然而,像气根素、裸盖菇素和许多麦角菌衍生物等化合物对研究人员来说是开放的。阻碍进一步研究的唯一障碍是资金。如果我们研究过的一些已经可以作为参考,那么潜在的回报可能是巨大的。

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Young 说:“有时我们没有完全认识到这些化合物的生态生物活性。”“无论它们具体在做什么,我们都有很多东西需要去了解。”

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