幼儿的意外延误

“你好，卡洛斯。你在玩什么？”

这个2岁半的男孩有着卷曲的深棕色头发，坐在我的诊室里，手里握着一个蜘蛛侠玩具。他抬起头，对我露出一个害羞的笑容，但没有说话。

“他话不多，”他妈妈说。“而且即使说了，也很难听懂。”

“是的，康诺利医生在我转诊卡洛斯给他时提到过，”我回答。“还有什么让你担心的吗？”

“嗯，他好像发育迟缓。他直到快一岁半才开始走路，而且至今说的词也不多——可能总共不到30个。而且他一次只能说一个词。”

“我明白了。他能指向身体的任何部位吗？比如，眼睛、鼻子、嘴巴？”

“只有鼻子。他大部分时间只是看着我们傻笑。他非常友善。”

“是的，我看得出来，”我说。显然有什么不对劲。30个月大的卡洛斯应该能说100多个词，并且能组成三到四个词的句子。他直到18个月才开始走路，而大多数孩子在一岁时就已经能走了。我问了他能做什么和不能做什么，然后看着他玩积木、拼图、用蜡笔画画——这些都是发育评估的一部分。卡洛斯在运动、认知、语言和社交发展方面，其发展水平大约相当于21个月大的孩子。这给了他一个大约70的“发育商”，处于轻度迟缓的范围内。

孩子发育迟缓有很多原因，很多情况下我们无法找到具体原因。我开始在我脑海中一一列举，然后注意到一件事情：当卡洛斯说话时，他的发音比18个月大的孩子还要模糊，更不用说2岁半的孩子了。他的很多词都非常含糊不清，这表明他在说话时可能无法正确地移动舌头、咽部和上颚。

而且，当他说某些声音时，鼻子里似乎有气流出来。这意味着他可能存在咽腭闭合不全——说话时，软腭未能有效地封闭鼻腔。

然后我回想起在审查卡洛斯病史时注意到的一点。他出生时患有大的室间隔缺损（VSD），一个“心脏上的洞”，在他3个月大时需要手术。

虽然室间隔缺损不会引起他的发育问题，但这段病史，结合他口腔和上颚的功能情况，让我找到了可能导致卡洛斯发育迟缓的原因。我只需要做一个血液检查来确认。

卡洛斯在他的病史中有三个危险信号：先天性心脏病、发育迟缓以及可能存在的软腭问题。当我将这些信息联系起来时，我怀疑他可能患有称为腭心面综合征（VCF）的遗传性疾病。

VCF 也被称为 22q11.2 缺失综合征，因为它是由染色体 22 的特定位置缺失一小段 DNA 引起的。有趣的是，另一种疾病——迪格奥尔格综合征——也是由同一染色体同一位置的缺失引起的。我曾经照顾过一个患有迪格奥尔格综合征的7岁男孩。大卫有持续性低钙血症（血液钙水平低）和频繁感染，因为他的免疫系统中 T 细胞水平不足。他还头小、中度智力迟钝，并有大的室间隔缺损。

如果我在同一天在我办公室里看到大卫和卡洛斯，我绝不会想到他们患有相同的遗传性疾病。但在我职业生涯中，遗传学领域发生了革命性的变化。在我接受培训时，我们主要通过识别异常模式来做出基因诊断。现在，我们可以检测到染色体上非常微小的变化，而这些变化是这些模式的根本原因。除了心脏缺陷，大卫和卡洛斯没有共同的异常。然而，如果卡洛斯有我怀疑的染色体缺失，那就意味着他和大卫患有相同的遗传病。

一次分裂的错误

这怎么可能呢？要理解这个谜题的答案，简要回顾一下基础遗传学可能会有所帮助。我们大多数人都记得高中生物学，我们每个细胞中的遗传物质由长链 DNA 组成，DNA 被组织成数千个称为基因的片段。在细胞生命的大部分时间里，这些链相对混乱。但在细胞分裂时，它们会被打包成称为染色体的细长束。

人类细胞有46条染色体，成对排列——生殖细胞（精子和卵子）除外，它们各有23条不成对的染色体。减数分裂的过程，DNA 扭曲和解扭的精妙舞蹈，以及它所依赖的蛋白质和其他分子，能够整齐地分离每对染色体，并将它们有效地分配到原始生殖细胞的细胞核中。

但这个过程很少如此完美。错误可能发生，即使是很小的错误也可能导致像卡洛斯这样的孩子出现大问题。有时，在形成生殖细胞的过程中，整条染色体会发生错位。那么，由此产生的胚胎的所有细胞都会缺失或多出一条染色体，就像 21 三体（唐氏综合征）一样，其中染色体 21 有三条而不是一对。

我当时没觉得卡洛斯患有唐氏综合征。相反，我怀疑当他的遗传密码形成时，发生了一种更常见的错误。染色体的一小部分可能会丢失、重复或被移动到另一个不属于它的染色体上。这种情况比你想象的要频繁。大多数情况下，错位的遗传物质并不关键，这种自然错误不会造成伤害。但如果丢失或获得了足够多的关键基因，就可能导致一系列严重的医学或发育问题。

22q11.2 缺失就是一个连续基因综合征的例子：缺失的遗传物质包含染色体上彼此相邻的多个基因。这种特定的综合征，大约每 4000 例出生中发生 1 例，已与 200 多种异常有关。最常见的问题包括心脏缺陷、面部特征异常、腭部问题（有时影响言语）、喂养困难、胃肠道问题、频繁感染和其他免疫系统问题表现、生长迟缓、肾脏问题、听力损失、新生儿期低钙、认知困难（包括发育迟缓和学习障碍）、行为问题以及其他发育障碍，包括自闭症。

一个患有 22q11.2 缺失的特定个体是否会出现这些情况中的任何一种或全部，取决于缺失的大小——换句话说，丢失了哪些基因，保留了哪些基因。患有迪格奥尔格综合征的大卫，推测比卡洛斯丢失了更多的染色体片段，卡洛斯有心脏病，但没有出现其他许多并发症。

梳理异常

我为卡洛斯订购的血液检查是一种以非常精细的细节来查看个体染色体的方法。在我还是医学院学生的时候，如果我们想查看一个人的染色体，技术人员会拍摄一张分裂细胞的照片，冲洗照片，剪下每条染色体的图像，然后在纸上按顺序排列。我们现在使用一种叫做 aCGH 研究（数组比较基因组杂交）的技术，其中患者的 DNA 被打碎成小片段，放置在一个已经浸渍了数百个 DNA 片段的塑料芯片上。如果患者的染色体在一条特定染色体的某个位置有额外的或缺失的遗传物质，那么过多的或过少的 DNA 将会结合到芯片的相应区域，从而可以检测到异常。

几天后，卡洛斯的 aCGH 检测结果呈阳性，表明在染色体 22 的长臂 22q11.2 位置有缺失。我打电话告诉他妈妈结果。

“但这是什么意思？”她问道。

“这意味着我们现在知道卡洛斯为什么发育和学习比其他孩子慢了。我们也知道这不是你的错。”我很少遇到有发育障碍的患者，而其父母不怀疑自己是否以某种方式“导致”了问题，尽管事实几乎并非如此。

但是，像 22q11.2 缺失这样的连续基因综合征是没有治疗方法的；它影响的基因太多，并且涉及复杂的生物系统。然而，卡洛斯的发育迟缓似乎是轻微的。通过早期干预和特殊教育项目，以及在家中得到善良和充满爱的照顾，卡洛斯很有可能最终能够独立生活，过上快乐而充实的生活。

这正是每个父母的期望。

[本文最初以“意外延迟”的形式发表。]