自科学家完成人类基因组测序以来，已过去二十多年，这提供了一幅全面的人类生物学图谱，此后极大地加速了疾病研究和个性化医疗的进展。
多亏了这项努力，我们知道我们每个人大约有 20,000 个蛋白质编码基因，它们作为蓝图，指导着构成我们细胞形状并维持其正常功能的各种蛋白质分子。
然而，加州大学圣地亚哥分校医学和生物工程学教授 Trey Ideker 表示，我们对这些蛋白质在细胞内的组织方式以及它们如何相互作用知之甚少。他说，没有这些知识，试图研究和治疗疾病“就像试图在没有维修手册的情况下了解如何修理汽车。”
绘制细胞图谱
在《自然》杂志上发表的最新论文中，Ideker 和他的同事们展示了他们填补这一信息鸿沟的最新尝试：一张精细的人体细胞图谱，显示了 5,000 多种蛋白质的位置以及它们如何组装成越来越大的结构。研究人员还创建了该图谱的交互式版本。
这远远超出了你可能还记得的高中生物课上的简化图。细胞核等熟悉的对象出现在最高层面，但放大后，你会发现核质，然后是染色质因子，接着是转录因子 IID 复合物，其中包含了五种最好不命名的单个蛋白质。
这个亚细胞大都市对于非专业人士来说是难以理解的，但它让我们得以一窥我们体内非凡的复杂性。
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令人惊讶的细胞特征
即使对专家来说，也存在一些令人惊讶之处。该团队确定了 275 种蛋白质复合物，其规模从线粒体等大型细胞器，到微管和核糖体等较小特征，再到构成细胞“基本机械”的微小蛋白质复合物，正如 Ideker 所说。
“在这所有一切中，”他说，“大约一半是我们已知的，另一半，信不信由你，是我们未知的。”换句话说，他们发现的结构的 50% “根本无法在细胞生物学教科书中找到对应。”
细胞图谱的多模式处理流程
他们通过采取“多模式”方法来实现这一细节水平。首先，为了弄清楚哪些分子相互作用，研究人员会在一个试管中放入一种称为“诱饵”蛋白质的特定蛋白质；然后，他们会向试管中倾倒其他蛋白质的混合物，以查看哪些蛋白质会粘附，从而揭示哪些是邻居。
接下来，为了获得这些蛋白质位置的精确坐标，他们使用发光的抗体照亮细胞内的单个分子。抗体是由免疫系统产生的细胞防御物质，用于结合和中和特定的物质（通常是病毒和细菌等外来入侵者，但在这个例子中是体内的蛋白质）。
一旦抗体找到其目标，就可以在显微镜下观察到发光的蛋白质，并将其放置在图谱上。
促进癌症研究
有许多种人体细胞，Ideker 团队为这项研究选择的是 U2OS 细胞。它通常与儿童骨肿瘤有关。事实上，研究人员确定了大约 100 种与这种儿童癌症相关的突变蛋白质，从而增进了我们对该疾病如何发生的理解。
更妙的是，他们定位了这些蛋白质所属的复合物。Ideker 说，通常情况下，癌症研究侧重于单个突变，而考虑癌症所破坏的更大系统则更有用。
他以汽车类比为例，指出一辆车的制动系统可能因多种方式而发生故障：你可以干扰踏板、卡钳、盘片或制动液，所有这些机制都会导致相同的结局。
同样，癌症可能导致生物系统以多种方式发生故障，Ideker 认为，全面的细胞图谱提供了一种有效的方法来研究这些多样化的疾病机制。
“在癌症中发生突变的方面，我们只了解了冰山一角，”他说。“问题是我们没有关注真正重要的机器，我们只关注了螺丝和螺母。”
为未来绘制细胞图谱
除了癌症，研究人员希望他们的图谱能为试图绘制其他种类细胞图谱的科学家提供模型。
这张图谱的创建耗时三年多，但技术和方法的改进可以加速这一过程——就像 20 世纪后期基因组测序那样——从而使医疗能够根据个体独特的蛋白质特征进行定制。
“我们将不得不应用摩尔定律来实现这一点，”Ideker 说，“以便真正扩大规模并了解个体之间细胞生物学的差异……”
本文不提供医疗建议，仅供参考。
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Nature. 作为结构和功能基因组学基础的多模式细胞图谱
