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电子鼻

分不清82年的玛歌庄园酒和84年的?老是担心煤气没关?弄个新鼻子吧。放在芯片上。

作者:Gary Taubes
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科学探索很少没有意料之外的并发症。例如,在埃里克·塞弗林(Erik Severin)开着他那辆天蓝色马自达GLC旅行车去蒙特利公园之前,他曾在当地的拉尔夫超市询问是否有鱼。他被告知,如果他的实验需要一种能散发出足够腐臭味的鱼,最好是咸水鱼,但拉尔夫超市没有。于是,加州理工学院研究生塞弗林开车去了蒙特利公园,那里有一家名字有些奇怪但很符合加州特色的华人杂货店,名叫顺发。他从装满咸水鱼的桶里选了一条小马鲛鱼,花了69美分,然后带回了加州理工学院的诺伊斯实验室。

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塞弗林把这条马鲛鱼放进一个带有两根玻璃管的玻璃罐里。他安排一股气流通过一根管子,围绕着马鲛鱼循环,吸收它的气味,然后从另一根管子流出,经过一个技术上称为基于阵列的传感器设备,尽管塞弗林和他的实验室伙伴称之为原型电子鼻,有时也叫“小鼻子”。“我把鱼放在加热元件上,让它腐烂了好几天,”塞弗林说。幸运的是,他的嗅觉不如有些人那么灵敏。“人们会走进来,眼睛开始流泪,然后说,‘我的天,这太糟糕了。’”

根据塞弗林的说法,这项实验的结果是“合格的成功”:电子鼻可以轻易区分新鲜马鲛鱼和腐烂马鲛鱼,但无法区分,比如,腐烂两天和腐烂三天。尽管如此,塞弗林和他的同事对这个鼻子寄予厚望。自他们的“小鼻子”实验以来,他们已经制造出一种更复杂的嗅觉装置——“超级鼻”。通过电脑化开关,“超级鼻”可以自动控制香气浓度、流速以及哪种气味跟随哪种气味等细节。“我以前必须紧盯着‘小鼻子’,换罐子,调节阀门等等,”塞弗林说。“我很难找到五分钟时间去趟洗手间。现在,有了‘超级鼻’,我们设置好,按一下按钮,让鼻子运行好几天。”研究人员期望,有一天,“超级鼻”将能够区分梅洛和博若莱,喜力啤酒和百威啤酒,或者人类鼻子,甚至狗鼻子都能轻松做到的任何事情。

直到六年前,这种嗅觉成就似乎还安全地超出了技术的范围。然而,随着加州理工学院的成就,电子鼻科学似乎即将迎来一场范式转变。“超级鼻”指明了一条通往价格低廉得惊人的芯片鼻子的道路——这种电子嗅探器的成本不会超过一条普通马鲛鱼。这种鼻子将作为传感器和芳香仲裁者,在广泛的用途中发挥作用,有一天它们可能会像计算机芯片对几乎所有其他事物所做的那样,为气味带来革命性的变化。

加州理工学院的鼻子是化学家内特·刘易斯(Nate Lewis)的“晚年之子”,他在其领域闻名,不仅因为其化学洞察力早熟,还因为他能够将不同科学才能融合到任何单一项目中,实现一种思想的交叉授粉,然后发表关于该特定研究的最终结论。他的声誉吸引了全国最聪明的研究生和博士后,他会让他们解决他选择的问题,从而进一步提升自己的声誉。

然而,到了1992年,刘易斯已显露出中年危机的迹象。他曾把职业生涯的最初15年,用他的话说,都花在“试图诱导半导体像人造叶子一样,从阳光中产生储存的化学能”。现在他正在思考再花30年时间做同样的事情。他已准备好尝试一些新事物。

刘易斯在一次会议后,沿着加利福尼亚州文图拉的海滩散步时,突然灵光乍现。“我当时在想,”他说,“我们知道人们如何触摸;我们知道人们如何看;我们知道他们如何听。但我们对他们如何品尝或闻东西一无所知。这很有趣。在科学领域,选择一个几乎无人了解的问题是件好事。”

人类的嗅觉系统仍然是许多争论的主题。简单来说,我们闻到的不过是物质的游离分子,即气味剂,它们在空气中飘荡并附着在我们鼻孔内的分子受体上。气味剂在受体中引发电信号,通过神经元传导至嗅球,嗅球将信号发送至称为嗅皮质的脑结构,嗅皮质再将信号传递,直至最终到达海马体,海马体是哺乳动物中与记忆相关的原始脑结构。(这种关联可能解释了为什么春天早晨的丁香花香能如此强烈地唤起无忧无虑的青春岁月。)

然而,所有这些都远远超出了刘易斯或任何其他希望模拟鼻子的人需要担心的问题。他的主要问题首先是电化学的,然后可能是计算的:气味剂如何引发鼻子神经元中的电信号,以及该信号如何被解码?

化学检测和识别气味剂的典型方法是构建所谓的“锁和钥匙”受体。气味分子会像钥匙开锁一样与受体结合,每个分子都与自己的受体特异结合,反之亦然。但是,由于数量惊人的各种分子会刺激我们的鼻孔,这种方法对研究人员来说很难实现。而且,自然界似乎也无法以这种方式运作。“这可能属实,”刘易斯说,“例如,雄性犬的鼻子有针对信息素(性引诱剂)的锁和钥匙受体。但犬只在机场被训练嗅探可卡因时,不太可能产生针对可卡因的锁和钥匙受体。那么它们是如何做到的呢?还有一个复杂气味的问题:像可口可乐这样的气味会发生什么?它可能是100种不同气味的混合,总和起来的气味与百事可乐相似但又不同。鼻子真的能对每种可乐中的每种变异气味都有100个不同的锁和钥匙受体吗?”

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正如刘易斯所设想的,鼻子必须产生某种嗅觉信号,即使是对于它以前从未遇到过的分子。大脑和神经系统可能会通过意识到它们面临的是一种全新的气味,或者闻起来像杏仁、抱子甘蓝或丁香——新的,但并非完全新的——来做出反应。

鼻子能够发送如此复杂、连贯的信息(或者说,刘易斯唯一能设想到的方式),就是通过模式生成和识别游戏。受体不会是特异性的,而是“随意”的,可以说。每个受体都会对每个气味分子产生一个信号。信号会因受体而异,因气味剂而异,因此每个进入的气味剂都会从所有不同的受体中生成自己特定的信号模式。这种模式将被传输到大脑的相关部分,在那里进行识别过程。(啊哈,丁香花!)这种设想的额外好处是将学习问题归因于大脑,这似乎是它应有的位置,而不是鼻子。

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现在,刘易斯只需要找到可以作为电化学传感器来模拟受体“多情”反应的化学物质。每种气味剂都会在每个化学传感器中引发一种反应,而这种反应又会引发或强或弱的电信号。总而言之,一组不同的化学传感器将传输一个特定于引发它们的任何气味剂的模式。

例如,想象一个由四个化学传感器组成的人工鼻,面对一系列气味。新鲜的鱼可能会在传感器一和三中产生强信号,在传感器四中产生弱信号,而在传感器二中几乎没有反应。腐烂的鱼可能会在传感器一中产生类似的强信号,在传感器三和四中几乎没有或根本没有,它可能会使传感器二失控。因此,这个假想的鼻子区分新鲜鱼和腐烂鱼几乎没有问题。然后来了一款昂贵的设计师古龙水,巧合的是,它在所有四个传感器中产生的反应与新鲜的鱼几乎相同(取决于鱼)。现在,这个鼻子最好有第五个或第六个传感器,这样古龙水与新鲜鱼产生不同模式的几率就会大大增加。如果有足够的这些传感器,电子鼻可能会为每一种可能的气味剂产生不同的模式,包括那些以前从未遇到过的气味剂。

刘易斯想,他应该用什么化学物质来制造这些传感器呢?多年来,他一直与加州理工学院的化学家鲍勃·格鲁布斯(Bob Grubbs)合作,格鲁布斯是技术上称为有机导电聚合物(非技术上称为导电塑料)的材料专家。“与大多数金属不同,这些塑料可以很容易地溶解成液体,然后涂在物体上。它们是金属的,但反应不像金属,”刘易斯说。“你可以溶解它们,然后随意旋转或涂抹。”

刘易斯认为他可以利用这些导电聚合物来制造他的电子受体。聚合物分子只是一长串的单个分子,称为单体——例如,聚乙炔就是一长串的单个乙炔分子。在导电聚合物中,电子在这些链中自由移动。当两条链相邻时,电子可以从一条跳到另一条。链接触点越少,对电流的电阻就越大。

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如果游离分子——例如气味剂——飘过聚合物,一些会嵌套在聚合物链之间的间隙中,从而像水被海绵吸收一样被材料吸收。此外,不同的分子会被不同的导电聚合物以不同的方式吸收,就像海绵会吸收大量水但只吸收少量汽油一样。吸收会导致聚合物像海绵一样膨胀,将链推开并减少电子可以从一条链跳到另一条链的点数。这将表现为电阻的增加。而这种电阻的变化可以很容易地测量。几秒钟后,气味剂会像飘入时一样飘出聚合物链之间的间隙。

刘易斯方案的关键在于,特定的气味剂会使不同的导电聚合物膨胀到不同的程度。格鲁布斯已经通过将不同的分子化学连接到聚合物骨架上,为刘易斯制备了几种导电聚合物。这做起来并不特别容易,而且他们最终可能制备的不同导电聚合物的数量也有限,但它们提供了刘易斯所说的四五种“调整”,这些调整会对任何经过的气味剂产生不同的反应。

“化学家在这些事情上有些直觉,”刘易斯说。“例如,我们知道‘同类相吸’;所以我们知道含有大量水的东西会喜欢与含有水的东西相互作用。如果它含有大量苯,那么它就不喜欢水,它喜欢苯。介于两者之间的东西也会介于两者之间。所以我们知道我们最初的四五个猜测会是什么。我们想要带电荷的东西;含有苯的东西;含有油脂的东西;含有水的东西。我们可以使这些导电聚合物非常不同,看看会发生什么。也许如果我们可以使这些聚合物足够不同,那么如果我们给它们提供蒸汽,它们会膨胀,它们会变得更具电阻性,而且它们会以不同的方式更具电阻性,这样我们就能得到我们的模式。”

这是一个绝妙的想法,是科学中那些“尤里卡”时刻之一。然而,正如绝妙想法常有的那样,它也有一个缺点:它已经被实现了。一天晚上,刘易斯在电脑上搜索科学文献,想知道他的同行或前辈是否也有过类似的想法。他发现,英国科学家已经撰写了关于由六七种不同导电聚合物制成的电子鼻的书籍。事实上,正如他后来所知,几家公司正计划将它们商业化销售,每个鼻子的价格高达5万美元。

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所以我们并没有发明电子鼻,刘易斯说,我们也没有第一个用电阻或电测量来思考如何实现它的方法。那些都已经存在了。他们所拥有的是刘易斯,他仍然相信电子鼻有值得深入研究的地方,以及他的学生们,他们有自己的想法。

当刘易斯第一次从文图拉回来时,他找到他的博士后迈克尔·弗罗伊德(Michael Freund),说:“我们来造一个鼻子吧。”弗罗伊德开始了与格鲁布斯合作的导电聚合物项目,但对此有些警惕,因为它们对空气有令人讨厌的敏感性。在现实世界中,它们会在几个小时内分解并失去导电性,让研究人员别无选择,只能在无空气环境中,例如真空室中,使用它们。因此,弗罗伊德用格鲁布斯的聚乙炔制作了一个传感器,只是为了看看它是否有效,然后考虑了第二种导电聚合物,称为聚吡咯。聚吡咯在空气中表现良好,但没有像格鲁布斯已经设计的聚合物那样有多种变体。

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然后,弗罗伊德迎来了他的“尤里卡”时刻。他所要做的就是将他的聚吡咯与各种不同类型的绝缘体混合,就像他把草莓、奶油糖果或软糖等不同酱汁搅入香草冰淇淋一样。绝缘体是抵抗电流流动的物质;与导电聚合物一样,它们会以不同的速率吸收不同的化学物质。将它们混合到聚吡咯中是一种简单的方法,可以模仿不同的导电聚合物。现在他将拥有一个单一的导电聚合物,其中包含膨胀的不同绝缘体。

弗罗伊德将他的想法付诸实践,制造了第一个“小鼻子”。在将绝缘体与聚吡咯混合后,他会在玻璃载玻片上涂抹一小块每种变体,将电极连接到小块的两侧,通入电流,然后检测当蒸汽通过时电阻如何变化。他的第一个实验是使用实验室周围的各种溶剂——甲醇、乙醇、丙酮、苯、四氢呋喃等等。“很明显,”弗罗伊德说,“它们对不同的溶剂蒸汽反应不同。有些传感器的电阻会上升,有些会下降,有些会先下降后上升,或者先上升后下降。但如果你观察所有传感器,你会看到乙醇的一种模式,甲醇的另一种模式。”

弗罗伊德还向刘易斯展示了各种模式,但没有告诉他那是什么。“我很快就教会内特根据不同的模式区分不同的溶剂,”他说,“所以我知道电脑也能够做到这一点。”

刘易斯,作为一个加州人,想看看他初生的鼻子能否区分葡萄酒和其他酒精饮料。弗罗伊德试了一下,先用啤酒,但啤酒头部的泡沫让他束手无策。每当他试图让空气通过啤酒时,啤酒就会冒泡,溢出容器,堵塞他的气流管道。弗罗伊德转向葡萄酒和烈酒,小鼻子很容易就能区分它们,尽管它无法区分单个葡萄酒。然后弗罗伊德在完善设备之前就去了利哈伊大学任职。“我走的时候内特还在谈论鱼,”弗罗伊德说,“所以我很高兴我离开了那里。”

加州理工学院的鼻子在彻底改变人工嗅觉研究面貌之前,仍需经历一个重要的进化阶段。刘易斯正在与格鲁布斯讨论如何使传感器更加多样化。他们中的一人——两人都记不清是谁——意识到,尽管在导电聚合物上投入了大量工作,但它们最终并非必需品。“任何东西都可以,”刘易斯说。他们所要做的就是将任何导体与任何绝缘体混合,如果绝缘体会膨胀,那么它就会对不同的气味剂产生不同的电阻变化。通过使用非导电聚合物作为绝缘体,他们甚至可以方便地制造可涂抹的混合物。

“你可以用小颗粒碳作为导电部分,或者用小金球,或者小银球,”刘易斯说。“这次你可以把绝缘体想象成不同口味的冰淇淋,里面混合着坚果或巧克力屑。它可以是任何绝缘体中的几乎任何导体。所以现在你开始思考可以用这种方式制造多少种不同的东西。我们最初的阵列现在有17种现成的聚合物作为绝缘体。但17可能不够。我们想要一百万个不同的传感器。现在我们认为我们可以做到。不难想象一个带有这些小孔的电脑芯片,你在小孔里放置传感器,有一组导线进出,你测量电阻。所以在芯片上读取一百万个电阻——没问题。英国人的想法是对的。我们只是通过拓宽可用作传感材料的范围,将其推进得更远。”

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然而,即使是17个传感器,也会产生难以估量的可能模式——太多了,难以轻松分析。或者正如刘易斯所说:“在我们制造出聚吡咯鼻子后不久,我们意识到我们拥有的信号比我们知道如何处理的要多。”

幸运的是,这个问题不难解决,因为刘易斯、弗罗伊德和公司很幸运能在加州理工学院这样的地方工作。他们去找加州理工学院的生物物理学家约翰·霍普菲尔德(John Hopfield),他是被称为神经网络的计算系统的创始人。当时,霍普菲尔德正在研究可以模拟大脑处理嗅球信号的计算机程序。

霍普菲尔德让他的研究人员教刘易斯的化学家们如何运行必要的计算机程序。神经网络是人工智能程序,它们的布线方式很像人脑中相互连接的神经元。像人一样,它们会随着时间的推移而学习,因此可以被训练来识别模式。“网络就会坐在那里说,‘这个闻起来像什么?那个闻起来像什么?’”刘易斯解释道。它会接收来自所有不同传感器的输入,识别不同气味剂所引起的模式有哪些相似之处,有哪些不同之处,然后记录下来以备将来使用。

网络嗅到的气味越多——遇到的模式越多——它就会识别得越多。最终它会学会哪些模式相似,这表明气味是相似的。“你可以训练神经网络中的软件来获取模式并找出差异,”刘易斯说,“你只需要足够的传感器发送足够的信号,这样就没有两种东西具有相同的模式,并且闻起来相似。”

到1996年初,刘易斯已经组建了他标志性的团队之一,以充实电子鼻项目。他能够利用加州理工学院卓越的智力资源,这很有帮助。他让他的电化学家与生物学家、神经网络专家、计算机科学家、芯片设计师,甚至一些在得克萨斯州加尔维斯顿的医生合作,后者通过电子邮件参与。

刘易斯对他的鼻子抱有远大梦想。

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首先,他的芯片鼻子制造成本应低于一美元,与现有电子鼻5万美元以上的价格相比,这是一个合理的降价。这一美元应包含芯片上的神经网络硬件、芯片上的信号调节和一百万个传感器点。加州理工学院喷气推进实验室(JPL)的微器件实验室目前正在为刘易斯建造他的微型鼻腔设备。“一旦我们把这些元件搞定,”刘易斯自信地说,“其余的部分应该不会太有压力。”

有了鼻子在手,用途应该源源不断。世界上已经充满了各种专用传感器,比如烟雾探测器和酒精测试仪,它们只检测单一化学物质。这些可以被视为“一招鲜”的鼻子。相关化学物质与薄膜上的另一种化学物质发生反应,引发一种改变薄膜电学或光学特性的反应,进而触发警报。但一氧化碳传感器闻不到冰箱里的氟利昂泄漏或炉子里的甲烷泄漏,酒精测试仪也无法告诉你房子是否着火。刘易斯说,喷气推进实验室环境和生物医学技术经理米努·达斯图尔(Minoo Dastoor)表示,刘易斯的鼻子是一项根本性的技术进步。它不是只关注一种特定化学物质对单个传感器的反应,而是关注一种特定化学物质对整个传感器阵列的反应。

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加州理工学院的鼻子可以被训练识别“正常”——日常气味,或者科学家所说的“基线”——然后提醒用户任何异常。刘易斯预见人们将使用他的传感器进行各种嗅觉测试:凯迪拉克希望其各种汽车的皮革气味保持一致。它不需要知道皮革里有什么,它只是希望它闻起来像昨天一样。给这个装置一个模式,它就会告诉你皮革闻起来是否正确。奶酪制造商也希望他们的奶酪闻起来一样。或者香水。或者刹车油,变质时会发出难闻的气味。训练鼻子识别好的刹车油,如果它变质了,它就会向你发出信号。同一个鼻子,经过不同的训练,可能会闻到你油箱里的一批变质汽油,或者在车内一氧化碳超标时警告人们。

刘易斯和达斯图尔已说服美国国家航空航天局(NASA)在航天飞机上搭载这个人造鼻子,可能在1998年。达斯图尔说,NASA非常感兴趣将该鼻子纳入计划中的空间站的生命支持系统。正如刘易斯所说:“这些空间站出了问题时似乎会发臭。我听说航天飞机臭得厉害,俄罗斯空间站‘和平号’更糟。他们不知道那些蒸汽对宇航员是否有害。而且,”他说,“英国人已经有一个鼻子在‘和平号’上飞行了,我一直在提醒NASA。这个事实我没有忽略,我也希望NASA不要忽略。”

比商业应用更让刘易斯着迷的是他的鼻子可以进行的科学研究。在加州理工学院寻找能帮助他理解嗅觉系统的人时,他遇到了计算神经生物学家吉姆·鲍尔(Jim Bower),两人立刻投缘。鲍尔致力于构建哺乳动物神经系统的生物学真实模型,并对嗅觉系统特别感兴趣。

“在过去的十年里,”鲍尔说,“我大部分时间都在试图说服人们,嗅觉系统是基于巨大的受体复杂性来识别气味的,你真正想要做的不是检测你事先知道的特定特征,而是尽可能广泛地采样。鼻子的主要目标是,无论刺激是什么,都能产生某种信号。我花了十年时间,试图说服我领域的人以这种方式思考,但没有成功。然后我与这位化学家进行了午餐对话,他自己已经意识到,事情就该是这样。”

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鲍尔和刘易斯正在合作,利用刘易斯的鼻子来预测人类和老鼠如何嗅闻。其想法是测量鼻子在区分两种气味时遇到的困难,然后观察人类和老鼠是否也有同样的困难。如果电子鼻与人类或老鼠的鼻子差异很大,研究人员可以通过重新训练神经网络来调整它。“如果我们能根据内特鼻子的输出预测哪些气味难以区分,”鲍尔说,“这意味着我们开始理解人类嗅觉识别问题的复杂性。”

这些实验也可能帮助刘易斯理解分子中决定其气味的是什么。假设你可以观察一个分子,他说,并计算你想要的任何东西:它有多宽?它的电子在哪里?它会如何使聚合物膨胀?你仍然无法说它闻起来像什么。但一旦研究人员开始理解电子鼻中分子产生的模式,他们就可以开始将这些模式与分子的各种特征进行比较。他们可以找到具有相似物理特征的分子,并将它们提供给人类、老鼠和电子鼻,看看不同的鼻子是否以相同的方式感知它们。

可能性是无限的,部分原因在于电子鼻在最终形态上的荒谬简单性。事实上,刘易斯说他的一位朋友,加州大学伯克利分校的天体物理学家,坚称刘易斯引以为傲的鼻子只是一个高中实验。刘易斯回答说:“我知道,我为此感到骄傲。”然而,刘易斯和那位天体物理学家可能甚至高估了它的复杂性。“太简单了,”塞弗林说,“一位初中生最近听了内特的讲座,然后他以此为题做了一个科学项目。”

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