胃痛？你的肠道细菌可能是罪魁祸首

本文最初发表于《发现》杂志7/8月刊，题为“腹部之火”。通过订阅支持我们的科学新闻。

今天你的胃感觉怎么样？很有可能，不怎么样。一项新研究估计，2015年美国人在治疗胃肠道疾病上花费了1359亿美元，就诊次数超过5440万次。据认为，仅肠易激综合征（IBS）就影响着全球10%至15%的人口，其中许多人未被诊断。

你的消化系统每天都完成着不小的壮举，将你吃进去的食物转化为可供身体其他部位使用的能量和营养。这是一个极其复杂的系统，这也意味着事情出错的方式也极其复杂。

但是，尽管肠道问题日益增多，我们对其的理解也日益加深。研究人员在找出导致胃痛的一些最常见原因以及解决方案方面取得了巨大进展。而这些进展大多归功于对肠道细菌如何真正运作的新机制理解。

我们同舟共济

似乎健康领域几乎每个前沿领域——从湿疹到帕金森病——都在发现与肠道微生物组的新联系。这个由大约38万亿细菌组成的群落主要生活在你的结肠中，帮助消化食物，并保护你的身体免受上次零食中搭便车的入侵者的侵害。事实证明，这些肠道过程会影响全身，这要归因于炎症、营养吸收和细菌产生的化合物的下游效应。

肠道微生物组非常多样化：没有两个人拥有完全相同的细菌种类和数量，细菌本身的基因也可能存在巨大差异。这种变异给研究带来了额外的挑战，因为从一个人的肠道中学到的经验可能不适用于另一个人。

尽管如此，研究人员已经发现了肠道微生物组与一些最常见的消化系统疾病之间的联系。2017年发表在《科学转化医学》上的一项研究发现，将IBS患者的粪便微生物移植到健康小鼠体内，会导致动物肠道症状的增加。而2018年发表在同一期刊上的研究发现，IBS患者、炎症性肠病（IBD）患者和健康个体之间的微生物群落存在明显差异——这些差异足够清晰，很快就可以用于诊断这两种肠道疾病。

然而，一些研究人员仍然怀疑这些微生物是我们问题的根源，而不仅仅是健康状况不佳的副产品。例如，2019年发表在《胃肠病学》上的一篇综述回顾了过去九年的24项不同研究，发现IBS患者的肠道微生物存在一致模式，但没有证据表明微生物是导致症状的原因。

但其他人正在越来越多地了解微生物如何影响我们的肠道——以及控制我们是生病还是健康的实际机制。

谁是主宰？

尽管肠道健康领域仍处于起步阶段，但初步发现令人振奋和鼓舞。例如，在2016年发表在《自然遗传学》上的一项研究中，一个荷兰研究团队观察了那些拥有导致乳糖酶（消化乳制品中乳糖的酶）产量降低的基因，但仍食用乳制品的人。他们发现这些人很可能拥有更丰富的双歧杆菌，这是一种消化乳糖的肠道细菌。一个日本研究团队在2018年发表在《PLOS ONE》上的一项研究中证实了这一发现。换句话说，一些人的肠道微生物实际上可以弥补他们基因中缺乏的东西。

“这还没有得到充分验证；这只是一个诱人的相关性，”美国农业部农业研究局戴维斯分部的研究分子生物学家玛丽·卡布尔说。“但这就是目前存在的信息。有很多关联尚未真正得到跟进。”

另一个有前景的方向是，不关注肠道细菌本身的身份，而是研究细菌产生的化合物，称为代谢物。例如，在2019年发表在《细胞宿主与微生物》上的一项研究中，研究人员发现IBD患者肠道中有一种特定的拟杆菌菌株，它产生的调节炎症的鞘脂代谢物较少。研究人员通过小鼠实验证实，含有这些鞘脂缺陷细菌的肠道炎症更严重。

马萨诸塞州总医院的临床胃肠病学家兼博德研究所的分子生物学家拉姆尼克·泽维尔（Ramnik Xavier）是这项研究的负责人，他表示，这些发现可能带来治疗方法。“如果你能补充缺失的代谢物，那么你也可以促进愈合，”泽维尔说。“微生物组科学长期以来一直非常描述性。但现在它正在转向机制和功能阶段。一旦我们掌握了这些部分，我们就可以开始考虑诊断和治疗了。”

炎症国度

IBD和其他肠道疾病，如乳糜泻，以及心脏病和糖尿病等全身性疾病，都与身体的炎症反应有关。炎症如今可能是一个贬义词，但它实际上是免疫系统的一个正常、适应性部分。它使纸片划伤周围的皮肤变得有点粉红色，也使扭伤的脚踝摸起来发热。受损细胞会吐出化学物质，增加该区域的血流量，并召集白细胞来攻击入侵者以帮助愈合。

但是当身体功能不正常时，不必要的炎症就会成为负担。有些人的免疫系统可能会把不是入侵者的东西误认为是入侵者。例如，在乳糜泻中，身体会对麸质分子发起战争。在溃疡性结肠炎和克罗恩病——两种主要的IBD——中，身体会攻击自己的胃肠道。而对于真正的食物过敏，比如一些人对花生或贝类过敏，免疫反应会非常强烈，以至于引发过敏性休克，这是一种危及生命的全身性休克。

其他慢性炎症的原因甚至更不直接。有时疾病、压力或不良饮食的综合作用会导致一个人肠道渗透性增加，这种情况俗称肠漏。在健康的肠道中，一层保护性黏液将食物、细菌和任何可能通过肠道的东西牢牢地保持在管道内，远离内脏器官。但如果这个屏障减弱或受损，肠道内的物质，包括细菌，就会开始渗漏，从而引发大量的免疫反应。如果这种情况反复发生，就会导致慢性炎症，从而带来下游影响，从神经退行性疾病到癌症。

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肠漏症在历史上一直被人们误解。但今年早些时候，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在实验室中培养了微小的人类肠道组织（或称类器官），以更好地了解这种疾病。他们通过将类器官暴露于某些细菌，使其处于压力之下，直到细胞之间的连接开始松弛并变得可渗透，从而导致明显的炎症迹象，成功地将健康的肠道变成了“渗漏”状态。他们甚至发现了一种似乎可以逆转这种影响并重新收紧连接的药物：糖尿病药物二甲双胍。

但究竟是什么导致了肠漏呢？这还不完全清楚。英国的一个研究团队正在跟进一个假说，该假说得到了一些初步支持：乳化剂，一种加工食品中常见的食品添加剂，可能对我们的肠道健康产生负面影响。

乳化的肠道

乳化剂在加工食品中无处不在。它们是一种帮助脂肪与液体混合的化合物：它们是你的蛋黄酱、冰淇淋和花生酱不会分层的原因。佐治亚州立大学一个研究小组进行的一些研究发现，饮食中的乳化剂会改变小鼠肠道微生物的组成，导致慢性炎症，甚至行为改变。

“目前，[乳化剂]在肠道内作用的实际明确机制尚不特别清楚，”阿伯丁大学研究员多姆·帕特里奇解释道。帕特里奇说，目前的工作假说是，乳化剂（也称为表面活性剂或洗涤剂）通过使液体更滑来发挥作用。正如它们作用于体外液体（如食物中）一样，它们也可能作用于体内液体（如肠道中），改变肠道黏膜内壁的粘度。肠道环境的这种变化反过来可能会影响哪些肠道细菌可以在那里生存。

然而，到目前为止，乳化剂影响的证据仅在小鼠、大鼠和细胞中发现。“小鼠和人类之间存在巨大差异，”帕特里奇说。这就是他和他的研究小组启动一项研究以调查其对人类影响的原因。他们让一组参与者进行为期四周的控制饮食，首先添加常见乳化剂大豆卵磷脂，然后再次不添加，以观察他们的肠道微生物和整体健康状况如何变化。样本仍在分析中。

然而，帕特里奇并不相信他们会找到证据证明常见的食品添加剂对人类有害。“当我们看到数据时，我可能会食言，”他说。“但就目前而言，尽管有大量关于乳化剂在动物研究中对肠道健康影响的信息，但我非常怀疑这是否会转化为对人类的任何形式的负面影响。”

他表示，部分原因在于研究可能产生慢性而非即时效应的事物有多么困难。他以饱和脂肪与心血管疾病之间的联系为例：“这需要数年时间才能达成某种真正的共识。这不是几项研究就能 conclusively 证明的。它需要动物实验、细胞实验、人类临床研究以及流行病学的投入。所有这些类型的研究都要求证明其有害影响。”

除此之外，证明肠道“渗漏”仍然是一个重大挑战。研究人员认为，检测它的最佳方法是寻找血液中微量的细菌。但在这个低水平上，很难区分真实的细菌结果与实验室中使用的材料中可能存在的微量污染。帕特里奇的部分工作是开发一种方法，以降低这种污染的风险。“我仍在努力，”他说。

人如其食

乳化剂只是研究人员正在测试的众多食品、食品添加剂和其他消费品对肠道影响的一个例子。已经有强有力的证据表明，从广义上讲，饮食可以对肠道微生物以及健康产生重大影响。但是，我们离证明特定食物如何通过影响肠道微生物对健康产生特定影响还有很长的路要走。

或许唯一的例外是膳食纤维，研究人员称其是最接近达成共识的。“像不同类型的纤维，以及纤维的影响——不仅对肠道健康，而且对全身健康的影响——我认为这可能拥有最多的证据，”帕特里奇说。

“如果你摄入膳食纤维，通常你会看到一些能够发酵纤维的微生物（如双歧杆菌和瘤胃球菌）增加，而且你通常还会看到短链脂肪酸（这些微生物产生的代谢物）增加，”Kable说。“我认为，领域内的共识就止步于此了。”

即使像益生菌这样的主流食品——理论上能为肠道补充有益微生物的食品和膳食补充剂——也尚未得到充分支持，尽管它们在商店和在线讨论中很普遍。2018年发表在《细胞》上的一项研究发现，一些人的肠道对益生菌的定植具有抵抗力，这意味着即使益生菌对某些人有效，也可能不适用于所有人。

研究人员最近发现支持使用所谓的低FODMAP饮食来缓解胃肠道症状。FODMAPs是可发酵寡糖、双糖、单糖和多元醇的缩写，是一组多样化的碳水化合物，可能难以被肠道消化——它们存在于各种食物中，从朝鲜蓟到苹果，从小麦到牛奶，从洋葱到杏仁。在过去十年中，研究人员发现低FODMAP饮食可以减轻IBS症状，最近，研究人员发现它对IBD患者也安全有效。

精准营养

低 FODMAP 饮食之所以成功，部分原因可能在于其可个性化。在患者从饮食中完全或大部分去除含有 FODMAP 的食物，并看到症状持续减轻后，下一步是逐一重新引入食物，以确定哪些是诱因。到目前为止，这些人与人之间的差异，尽管有研究证据表明存在差异，但科学家和医生尚未能从机制上解释。

人类拥有大约23,000个不同的基因，但生活在人体内的细菌作为一个群体，拥有大约300万个。这意味着，除了每个人类基因和肠道细菌的差异之外，细菌内部的基因可能是最重要的变异来源。

话虽如此，有时在一个以上细菌中可能发现不止一个基因具有相同的功能——也就是说，在肠道中产生相同的代谢物。这意味着要真正了解肠道微生物组的影响，你不仅需要识别细菌；你还需要知道它们在做什么。因此，Kable在加州美国农业部的实验室团队正在转向一种称为转录组学的方法，该方法不是识别细菌，而是识别细菌的活性基因。她正在将这些信息作为她研究健康人如何保持健康和预防疾病的宏观方法的一部分。最终目标是：个性化营养计划。

“个性化或精准营养，最基本的意义是，寻找健康结果的生物标志物或预测因子——包括微生物组、遗传学、表观遗传学和各种其他生活方式因素，如运动——并将它们全部整合到某种机器学习或算法中，以预测结果，”加州大学戴维斯分校的营养生物学家莱利·休斯解释道，他与卡布尔合作。

“我们需要尽可能多地吸引来自不同领域的研究人员，以确保我们考虑到所有这些可能影响健康的因素，”休斯说。

这是一个很大的要求，但也很重要，卡布尔说，因为我们正在了解到相同的营养指南并不适用于所有人。她希望“真正根据你可以轻松评估的自身情况，为不同的参数提供一套（饮食）指南，”她说。

“我还不确定那会是什么样子，因为我认为我们离那还很远很远，”卡布尔补充道。“但那是我的梦想。”

消化系统之旅

看到、闻到，甚至只是想到食物，都会让你的胃液流淌。以下是你的食物通过消化系统旅程的概览。

吐沫：唾液是你的餐点将要面对的众多消化液中的第一种。它用粘液和水湿润咀嚼后的食物，使其更容易品尝和吞咽，此外它还在混合物中添加了一种酶，开始分解淀粉。

然后，吞咽？然后，当你吞咽时，你的舌头会将一团食物，称为食团，推入你的喉咙（或咽）。你的会厌会确保食团不会“误入歧途”。

顺流而下：一旦进入食道，食物就会通过一系列协调的肌肉收缩向下挤压。在这10英寸的旅程结束时，它遇到了第一个括约肌，并被释放到胃中。

美味入肚：一旦进入我们勇敢的汁液囊，食物会被胃部肌肉捣碎成更细的糊状，同时浸泡在盐酸和消化酶的混合物中。然后，它一点一点地被送入小肠。

重磅出击：小肠内壁长达22英尺，外分泌细胞分泌黏液和更多消化酶，而肠内分泌细胞分泌激素，触发肝脏、胰腺和胆囊启动并向混合物中添加更多消化液。这些肠内分泌细胞还会直接“与”神经对话，为它们提供与大脑的直接沟通线路。团队合作：调节所有这些细胞肠道活动的正是我们的肠道微生物。小肠中大约有1000亿个细菌。

1、2、3，吸收！身体正常运作所需的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质都在这里被吸收。消化成尽可能小的分子后，营养物质被输送到肠道内壁的细胞中，然后通过血液输送到全身，按需分配。小肠内部充满褶皱和手指状组织，大大增加了这些吸收细胞的表面积。身体的守护者 同时，你的免疫系统随时待命，一旦发现你摄入的任何外来入侵者，就会立即发动攻击。

终点站：消化后的食物随后进入结肠，或称大肠。在这里，多余的水分被吸收，一群新的微生物发酵那些不可消化的食物。这可能会引起一些胀气。但总的来说，食物已经变成了粪便，准备好在直肠中积聚，直到排便时间。

安娜·芬克是《发现》杂志的副主编。