研究人员深入了解肥胖的复杂遗传原因

那是一个圣地亚哥秋天的微风拂面的周五晚上。我是一名生物化学博士生，在经历了一周的研究、课程和教学后，正和朋友们一起吃晚餐。从小学起，我就对生物学产生了浓厚的兴趣，尤其是对身体如何出现故障以及我们如何巧妙地治疗它。微小分子影响着我们的健康、思想和生活质量的理念令我着迷。

控制体重对我来说从来都不是一件容易的事，我密切关注着自己的体重。那一天，和往常一样，我从早上开始就计算着卡路里。我精心搭配了谷物、蛋白质和蔬菜。我戒掉了所有“有趣”的食物——不吃糖、高碳水化合物零食或酒精。我跑了40分钟，还举了重。当我和朋友们坐下来吃晚饭时，我依然坚定不移——我点了一份小沙拉和水。我的朋友林赛则点了一份啤酒和墨西哥卷饼，并将其全部吃光。

那次看似微不足道的事件彻底改变了我。林赛身高4英尺11英寸（约1.5米），体重大概95磅（约43公斤）。她从不去健身房。她喝含糖拿铁，毫无节制地吃快餐。她白天像我一样在实验室工作，晚上则趴在电脑前。然而，这位娇小的女人竟然能吃下这么大一份牛排卷饼，里面有豆子、米饭、酸奶油、鳄梨酱、切达奶酪，全部用面粉薄饼卷着，然后又喝下一杯啤酒，仿佛这一切都司空见惯。事后她没有丝毫愧疚，没有丝毫担忧，她没有抱怨吃完后身体不适，也没有说第二天早上需要跑步机。什么都没有。

我感觉大自然在嘲笑我。这是我生命中让我意识到我们并非生来平等，至少在脂肪方面不是。就像有些人更高，或者出汗更多，或者头发更多一样，有些人就是比别人产生更多的脂肪。而我恰好就是其中之一。

节俭基因型

我们都接受了基因决定一切，从眼睛的颜色到牙齿的整齐度，再到身高、才能，甚至情绪。但奇怪的是，当谈到脂肪时，我们往往低估了遗传的影响。在大多数情况下，脂肪被认为是个人失败——缺乏意志力、吃得太多、懒惰不锻炼和不燃烧卡路里的惩罚。

幸运的是，科学通过揭示基因影响脂肪的多种方式来解救我们。这个研究领域仍然是新的，因为我们最近才开始解开人类基因组的奥秘，但每年都有新的研究出现。

我们的基因如何决定肥胖的一个很好的例子是皮马印第安人的故事，他们在大约3万年前从北亚穿过白令海峡，定居美洲。部落的一个分支定居在亚利桑那州凤凰城吉拉河附近，另一个分支则继续向南迁徙，在墨西哥马伊科巴安家。皮马人靠耕种贫瘠的土地种植南瓜、玉米、豆类和棉花，并狩猎小型动物和其他猎物来维持生计。这种生活方式为他们提供了天然、均衡的饮食，并要求他们进行大量的锻炼。

然而，对皮马人不利的是干旱，这种干旱每世纪发生几次，摧毁农作物并减少动物数量。饥荒随之而来，只有那些能忍受长期饥饿的人才能幸存。皮马人忍受了这些条件数千年，遗传学家认为，随着时间的推移，他们的身体进化出了一种“节俭基因型”——一套基因，通过提高新陈代谢效率和尽可能多地储存能量为脂肪，使他们能够靠极少的卡路里生存。

几个世纪以来，这种基因适应帮助维持了人口。然后，在19世纪中叶，凤凰城和马伊科巴的两个皮马人定居点的命运开始分化，带来了引人入胜的后果。1850年，亚利桑那州的皮马人开始遇到白人移民，当时他们正前往加利福尼亚寻找黄金。皮马人帮助这些疲惫的旅行者，提供食物和保护。这些外来者感到受欢迎，开始在吉拉河沿岸提出土地主张，而皮马人则依赖这条河灌溉他们的农田。随着加利福尼亚淘金热的持续，更多的定居者到来，新的农民和牧场主开始从皮马人那里分流水源和土地。紧张局势随之而起，最终导致美国政府将美洲原住民重新安置到保留地，尽管皮马人的新土地不包括周围的狩猎地或吉拉河的水权。由于农田没有足够的水，皮马人面临饥饿。

政府早在20世纪30年代就开始提供粮食援助。援助包括牛奶、培根、奶酪、罐头肉和干谷物等西方食物，以及皮马人用来制作油炸面包的面粉和猪油。美洲原住民的生活不再包括耕种或狩猎，他们变得更加久坐不动。有些人开始在附近的工厂工作，另一些人则参军。他们越来越多地接触美国生活方式，亚利桑那州的皮马人开始增重——大量增重。

1963年，美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK) 在进行区域调查时，注意到了该部落日益严重的肥胖问题。亚利桑那州皮马人的肥胖和糖尿病发病率如此之高，以至于该研究所建立了专门针对该群体的研究项目，以了解其原因。

该研究所每两年测量一次亚利桑那州皮马人的健康状况。自1965年以来，部落成员自愿接受体格检查，专门检查体重、身高、体重指数（BMI）和糖尿病因素。结果发现，超重皮马印第安人的比例是美国全国平均水平的三倍多。亚利桑那州部落的糖尿病发病率也大幅升高。然而，当时居住在附近的白种人过着类似的生活方式，却没有出现同样的负面影响。

NIDDK研究人员也了解了居住在墨西哥马伊科巴的皮马人。由于他们与亚利桑那州印第安人在基因上相似，研究人员想知道两组人是否面临同样的健康问题。

摆脱愧疚

路易斯安那州巴吞鲁日彭宁顿生物医学研究中心的埃里克·拉乌辛是第一批跋涉到马伊科巴、位于马德雷山脉高处的科学家之一。拉乌辛回忆道：“那里没有铺砌的道路。什么都没有——没有电，没有自来水，什么都没有。没有人有汽车。”

研究人员乘坐四轮驱动汽车，穿过崎岖的地形，花了8到10个小时才到达村庄。马伊科巴的印第安人仍然务农，并骑自行车代替开车。在很大程度上，他们保持了祖先的乡村生活方式。因此，马伊科巴印第安人比他们的亚利桑那州同胞健康得多。

与马伊科巴人口相比，亚利桑那州皮马人的肥胖率在男性中高出10倍，在女性中高出3倍；亚利桑那州部落的糖尿病发病率高出5.5倍。显然，新近现代化的生活方式正在造成损害。

这两个部落的故事说明了脂肪的遗传学在起作用。如果皮马人没有进化出节俭的基因型，他们就不会在几个世纪的频繁饥荒中幸存下来。然而，在现代食物充足的时代，他们的基因却成了一种负担，导致与其他种族相比，肥胖和糖尿病的发病率很高。

最终，对皮马人DNA的分析表明，他们的某些染色体存在变异，这些变异与肥胖有关。由于他们的遗传，他们的身体储存着卡路里，预想着一场永远不会到来的饥荒。

我们无法改变我们的基因，但科学正在研究如何影响它们对我们健康的影响。而且，正如皮马人所证明的，当涉及到脂肪时，我们可能需要采取额外的措施来适应我们的基因特性。如果我们无法减掉所有储存的多余体重，至少我们可以减轻一些与之相关的愧疚。

加速新陈代谢

克劳德·布沙尔进行了一些最早的研究，表明基因会影响脂肪。1977年，他在德克萨斯大学奥斯汀分校获得群体遗传学和体质人类学博士学位后，布沙尔回到故乡魁北克，并在拉瓦尔大学建立了一个实验室，他和他的团队开始研究肥胖。

在人类基因组计划完成之前，布沙尔（现就职于彭宁顿生物医学研究中心）和他的团队在1986年至1990年间进行了两项基础性研究，颠覆了对遗传和体重的理解。第一项研究表明，我们增加脂肪的倾向以及身体储存脂肪的位置都受遗传影响。布沙尔让12对同卵男性双胞胎在84天内，每天比正常饮食模式多摄入1000卡路里。正如他所预料的，这些年轻人体重显著增加——平均增加了13%。布沙尔观察到，相比于无关的受试者，相关双胞胎更有可能增加相同数量的总体重、脂肪百分比和皮下脂肪——皮肤下方的脂肪。

为了进行一项减肥实验，布沙尔再次将男性同卵双胞胎隔离在一个研究单元中，为期四个月。首先，他测量了双胞胎维持当前体重所需的精确卡路里。然后，他施加了一个标准化的运动方案，每天两小时，最终在研究期间每人造成了53,000卡路里的卡路里赤字。

当双胞胎通过运动瘦下来时，布沙尔观察了体重、瘦体重和脂肪分布，发现运动期间燃烧的能量也受到遗传的影响。如果一个双胞胎在锻炼期间燃烧了80卡路里，而对照组燃烧了100卡路里，那么另一个双胞胎很可能也会出现同样的代谢缺陷。

布沙尔发现，我们的基因影响我们的静息代谢、脂肪量、脂肪百分比和腹部内脏脂肪，以及胆固醇水平。然而，他和他的同事安杰洛·特伦布莱发现了一个重要的例外——这对于那些寻求控制体重的人来说是一条至关重要的信息。他们发现，当受试者进行剧烈运动时，基因的作用就不那么重要了。布沙尔对“剧烈”的定义是任何能使代谢率比静息代谢率提高六倍或以上的运动（可以通过以每小时4到6英里的速度跑步或每小时12到16英里的速度骑自行车，或进行其他能在几分钟内引起急促呼吸和出汗的活动来实现）。

教训很清楚：一旦我们进入某个强体力运动范围，身体就会开始减脂，无论我们的基因想要什么。

卡路里囤积

新的技术进步使得对我们基因的更具体研究成为可能。例如，具有一种名为 *FTO* 基因变异的个体往往更常渴望高热量食物，并因此拥有更多的脂肪。这种基因变异导致肥胖风险几乎增加一倍，相比那些没有遗传它的人。

苏格兰邓迪大学的科林·帕尔默进行了一项研究，揭示了 *FTO* 基因的影响。他评估了近100名学龄儿童，以确定他们是否携带 *FTO* 变异基因或正常基因。然后，他通过让他们从包含各种水果和蔬菜以及薯片和巧克力等高热量食物的自助餐中取食来评估他们的饮食。当他分析他们消耗的食物时，他注意到携带 *FTO* 基因变异的儿童比携带正常基因的儿童吃了更多高热量、能量密集的食物。

“他们吃掉了相同数量的食物，相同重量的食物，只是高热量食物，”帕尔默说。不出所料，携带变异基因的儿童也多出约4磅体脂。*FTO* 基因被认为不仅在大脑中表达，增加我们对增肥食物的渴望，还在脂肪组织中表达。

哈佛医学院研究员梅丽娜·克劳斯尼策和她的团队发现，*FTO* 基因的一个单一变异导致原本会变得更健康的米色脂肪细胞反而变成了白色脂肪细胞。米色脂肪细胞在运动激活时有可能转化为燃烧能量的棕色脂肪细胞。但对于携带 *FTO* 突变的人来说，转化为米色细胞的细胞更少，而转化为储存能量的白色细胞更多。因此，*FTO* 突变的结果是促使人摄入高热量食物，同时燃烧的卡路里更少，储存的卡路里更多——对于任何节食者来说，这是一个充满挑战的组合。

尽管带有 *FTO* 基因变异的个体患肥胖的风险几乎是没有遗传该基因的人的两倍，“拥有 *FTO* 变异并不意味着一个人注定会发胖。我们仍然可以控制我们吃什么，尽管对某些人来说可能比对另一些人来说需要付出更多努力，”帕尔默解释道。

更重，更健康

并非所有由遗传引起的脂肪都是坏事——有些甚至可能具有保护作用。露丝·洛斯是纽约西奈山医院肥胖及相关代谢性状遗传学项目的负责人。她身材苗条，一头短而蓬松的金发衬托出她棱角分明的五官。

洛斯与布沙尔合作，对脂肪和新陈代谢的遗传学产生了浓厚的兴趣，并最终在西奈山医院建立了她的实验室。在设计她的研究时，她注意到许多被识别出的基因都与高BMI相关，而BMI只是简单地比较一个人的体重与身高。洛斯意识到BMI不是衡量肥胖的最佳指标，因为它不能将脂肪量与肌肉等瘦组织区分开来。

换句话说，如果你是一个健美运动员，只有7%的脂肪，但有很多肌肉，你的BMI会很高，可能与一个肌肉量较低的肥胖者相同。

洛斯想弄清楚DNA的哪些部分与肥胖有关，而不仅仅是体重。因此，她的团队对来自36,626名个体的基因数据进行了分析，以查看哪些基因与身体脂肪相关。通过这项研究，洛斯发现肥胖与 *FTO* 基因和名为 *IRS1* 的基因变异显著相关。此前人们已经知道 *FTO* 变异与超重有关，例如鼓励孩子寻找脂肪含量更高的食物。但 *IRS1* 基因与脂肪的联系是新的。

好消息是，除非您拥有非常罕见的、明确导致肥胖的基因突变，否则您的基因只是您体重状况的一个因素。

团队分析数据时，发现了一个谜。*IRS1* 基因的一个变异导致男性脂肪含量较低。起初，这似乎是一个幸运的基因。但随着洛斯进一步分析数据，她发现，虽然带有这种变异的男性确实手臂、腿部和躯干的脂肪较少，但他们体内的甘油三酯（血液中发现的脂肪）更高，血液中好胆固醇较低，胰岛素抵抗增加，所有这些都是健康状况不佳的迹象。

这怎么可能？他们比没有该变异的男性更瘦，而瘦应该带来更好的健康，而不是更糟。更令人费解的是，这种变异似乎对女性没有同样的影响。

洛斯和她的团队进一步研究。也许这种不良的代谢特征与脂肪分布方式有关。她的团队审查了皮下脂肪（位于皮肤下方的更健康的脂肪）和内脏脂肪（围绕器官的不健康的脂肪）的测量结果。他们发现，带有 *IRS1* 变异（我们称之为变异A）的男性比没有该变异的男性皮下脂肪更少，内脏脂肪更多。

然而，携带B变异的男性虽然更胖，但更健康。洛斯想知道，为什么产生更多脂肪的基因会保护你免受疾病侵害。她和她的团队慢慢拼凑出了答案。*IRS1* 包含了一种蛋白质的编码，这种蛋白质参与调节细胞对胰岛素（一种帮助身体利用糖和储存脂肪的激素）的敏感性。她发现 *IRS1* 变异A与皮下脂肪和内脏脂肪中这种蛋白质的低表达相关。因此，这些区域的细胞对胰岛素不那么敏感，并且没有内化葡萄糖和脂肪。这种情况在男性中比女性中更常见。

此外，*IRS1* 变异 A 抑制了脂肪组织的扩张。无处可去的脂肪在血液中堆积，导致健康问题。另一方面，那些拥有 *IRS1* 变异 B 的人则能够轻松扩张其脂肪组织。所以他们有点胖，因为血液中的脂肪去了它们应该去的地方——脂肪中。

洛斯的研究结果描述了一种新型的脂肪基因。其他基因变异——如 *FTO* 基因或瘦素基因（一种能量平衡激素）的突变——与暴饮暴食或脂肪细胞类型有关。但 *IRS1* 是第一个与脂肪细胞生成特别相关的基因。当我们不创造新的脂肪细胞来容纳我们循环的脂肪时，我们更容易患上更多疾病。脂肪减少，我们可能看起来更健康，但实际上可能面临患糖尿病和其他疾病的危险。

洛斯说：“增加肥胖风险的基因也能保护你免受2型糖尿病 [和] 心血管疾病的侵害，并为你提供最佳的血脂谱。”“这些就是我们所说的健康肥胖基因。所以这些带有增加肥胖变异的个体实际上是良好的脂肪储存者。他们将脂肪储存在应该储存的地方。它保护他们的肝脏，保护他们的肌肉，保护他们免受内脏脂肪的侵害。而且这种脂肪也保护他们免受疾病侵害。所以这些 [好] 基因确实存在。”

您可以接受诊断测试，以查明您是否携带任何与肥胖相关的已知基因变异。如果您有这样的变异，您是否注定要过着松弛的生活？好消息是，除非您拥有非常罕见的、明确导致肥胖的基因突变，否则您的基因只是您体重状况的一个因素。

最终，日常行为更为重要。我们决定吃多少、吃什么以及选择运动多少，在大多数情况下，都会超越我们的基因。然而，像 *FTO* 变异这样的脂肪基因，会使我们更难保持正常状态并控制体重。

“你可能在基因上容易肥胖，但这并不意味着你注定会肥胖，”洛斯说。“基因装填弹药，环境扣动扳机。”