儿童瘟疫：儿童糖尿病激增的内幕

2007年9月，马萨诸塞州韦斯顿的7岁男孩格斯·拉姆齐被发现患有1型（青少年）糖尿病，几个月前，住在附近的6岁男孩格雷森·韦洛被诊断出患有同样的疾病，这似乎只是巧合。毕竟，根据疾病控制与预防中心（CDC）的数据，1型糖尿病被认为是罕见的——本世纪初，美国每年仅诊断出约15,000例新病例。至少格斯的父母可以放心，他们生活在一个健康的社区：韦斯顿人口11,134人，是该州最富裕的城镇，拥有三个高尔夫球场，13个足球场，19个棒球场，而且没有一家快餐店。

然而，格斯诊断的两个月后，另一个孩子娜塔莉亚·戈姆利在她十岁生日时被发现患有这种疾病。她住在镇子的另一边。2008年1月，12岁的肖恩·理查德被诊断出来。他住在不到一英里远的地方。然后，8岁的芬恩·沙利文成为韦斯顿在不到一年内诊断出的第五例1型糖尿病。他住在格斯的街区，相隔仅六户。病例不断增加。来自附近韦尔斯利6岁的米娅·史密斯在四月收到了诊断。6月15日，当沃克·艾伦被诊断出来时，人们大跌眼镜。两天后，他的父亲，篮球明星雷·艾伦在NBA总决赛第六场比赛中得到26分，为凯尔特人队带来了22年来的第一个总冠军。更值得注意的是沃克的年龄：只有17个月大。

韦斯顿的校医从未见过这样的情况。现在有八名在韦斯顿公立学校上学的儿童患有1型糖尿病，其中包括那些前几年被诊断出的儿童。这个数字甚至不包括那些年龄太小不能上学、上私立学校或住在镇区边缘的当地儿童。相比之下，在1978年至1996年间，校医们回忆不起在2300名学生的公立学校系统中，糖尿病儿童的数量曾超过一两个。有些年份甚至一个都没有。毕竟，1型糖尿病本应是非常罕见的。

下个月，安·玛丽·克雷夫特（格斯的母亲）、她的丈夫和另一位家长在《波士顿环球报》上发表了一封信，分享他们对社区中似乎出现的1型糖尿病集群的担忧。“这里有些不对劲，”他们写道。“缺乏国家甚至全州范围的糖尿病登记制度，使得监测工作变得复杂，我们对1型糖尿病的病因知之甚少。但我们知道，在如此短的时间内，如此紧密的区域内，如此多的诊断病例，远远超出了正常范围。”

显然，常态不再保持。在接下来的一年半时间里，韦斯顿-韦尔斯利地区病例的数量将增加一倍多，到2009年12月至少达到18例。更令人不安的是，人们发现这种情况不仅仅是局部现象。成人或2型糖尿病的发病率上升是众所周知且有充分记录的，但最近科学家们才开始意识到1型糖尿病的发病率也正在飙升——在全国范围内和全球范围内。数百万儿童现在可能面临风险。没有人知道为什么。

无论是1型还是2型糖尿病，当血液中的葡萄糖水平过高时就会发生。葡萄糖是碳水化合物的基本组成部分，是我们身体的主要燃料；它为肌肉提供运动能量。但在葡萄糖被利用之前，它必须在胰腺分泌的胰岛素的帮助下进入细胞。当胰岛素浓度过低或我们的细胞对其作用产生抵抗时，多余的葡萄糖就会留在血液中漂浮。结果就是糖尿病，一种危险、终身且昂贵的疾病。

糖尿病使心脏病风险增加两倍，抑郁症风险增加一倍，导致三分之一的患者患上肾病，并导致高达30%的病例出现晚期视网膜病变——视网膜出血损伤视力。

尽管名称相同，但两种类型的糖尿病发生和进展的方式截然不同。2型糖尿病患者通常可以通过饮食、运动和降糖药物初步控制，但1型糖尿病患者需要立即开始胰岛素注射——当患者是儿童时，这尤其是一个沉重打击。由于胰岛素注射是控制血糖水平的粗略工具，接受胰岛素治疗的人面临着严重的低血糖症的持续风险，血糖水平的严重下降可能导致昏迷或死亡。即使糖尿病得到控制，患者也必须应对血糖水平的近乎每日波动。轻微的下降会让他们暂时感到焦虑和困惑。轻微的升高会让他们感到疲倦。对于年幼儿童的父母来说，持续的风险和不可避免的高低起伏是无尽的担忧和内疚的来源。

另一个区别是，2型糖尿病通常在晚年发病，通常发生在超重人群中，此时身体需要越来越高的胰岛素水平来维持正常的血糖水平。对于他们来说，胰腺中产生胰岛素的β细胞的丢失往往是渐进的，是细胞过度劳累的结果。1型糖尿病在儿童期、青春期或成年早期发展，此时身体自身的免疫系统攻击胰腺中产生胰岛素的细胞，在相对较短的时间内将其消灭。

2型糖尿病像鬣狗一样，更多地袭击穷人而非富人，更多地袭击老年人而非年轻人，更多地袭击肥胖者而非健康者。1型糖尿病则更为大胆，袭击年轻人和那些看似身体健康的人。鉴于肥胖症的流行，2型糖尿病的爆发并不令人惊讶。1型糖尿病的激增则更令人不安，似乎也无法解释。

尽管如此，大量且不断增长的科学文献表明，1型糖尿病的显著上升是真实且全球性的。早在1890年，美国15岁以下儿童因糖尿病导致的年死亡率为每10万人1.3例。（由于当时的青少年糖尿病总是致命的，因此死亡率或多或少被认为与所有新病例的发病率相等。）在丹麦，20世纪初的年发病率也相当相似（每10万人约2例）。从这个基线开始，情况发生了变化。正如2002年发表在《糖尿病》杂志上的一篇论文所述：“现有最好的证据表明，儿童糖尿病在20世纪上半叶发病率稳定且相对较低，随后在20世纪中叶左右或之后不久开始明显增加。”

到20世纪80年代中期，科罗拉多州17岁以下儿童的年发病率已跃升至每10万人14.8例，该州是当时少数几个收集良好数据的州之一。2007年，CDC估计美国1型糖尿病的年发病率已达到每10万人19例。仅仅两年后，这一估计值被向上修正，非西班牙裔白人儿童中达到每10万人23.6例。“美国非西班牙裔白人青少年1型糖尿病的发病率位居世界前列，”研究人员在2009年的一项研究中总结道。该研究指出，报告的全国发病率比20世纪80年代科罗拉多州记录的数字高出68%，比20世纪90年代后期费城报告的数字高出两倍多。

所有大陆都出现了同样的趋势，包括欧洲，去年发表在《柳叶刀》上的一篇论文指出，在1989年至2003年间，17个欧洲国家的1型糖尿病新病例数量以每年0.6%至9.3%的速度增长。这项名为Eurodiab的研究预测，到2020年，欧洲5岁以下儿童的1型糖尿病年发病率将整体翻一番。

“看来我们今天在美国看到的趋势与欧洲和全球报道的相似，1型糖尿病的发病率每年约增加3%，”美国疾病控制与预防中心（CDC）糖尿病部门流行病学团队负责人皮娜·因佩拉托雷说。

尽管每年3%的增长听起来不多，但复利的魔力意味着这种增长速度将在23年内导致1型糖尿病新病例的发病率翻一番。像韦斯顿报道的那样，病例集群可能会变得越来越普遍。

果然，安·玛丽·克雷夫特的信在《波士顿环球报》上发表后不久，她就接到了附近城镇有类似担忧的父母的电话。在康科德，瓦尔登湖所在地，2007-08学年有五名儿童被诊断出患有1型糖尿病。在波士顿的另一个郊区曼斯菲尔德，学区共有18名儿童患有这种疾病，足以在2008年10月引发一次家长会议。在萨德伯里，学区诊断出的儿童数量达到了惊人的27名。在马萨诸塞州以外，克雷夫特在网上搜索，发现丹佛、菲尼克斯和底特律郊区的家庭也有同样的担忧，他们的社区似乎也出现了1型糖尿病的集群病例。

在每一个社区，父母们都发出了同样的疑问：为什么我们的孩子会这样？为什么这种曾经罕见的自身免疫疾病的发病率会上升？在过去的50年里，到底发生了什么变化？

1986年8月一个雨天，特里·威尔金驾驶着他那辆鲜橙色的1976年大众露营车，妻子坐在他身边，三个孩子坐在后座，穿行于奥地利阿尔卑斯山脉。就在那时，他被他的“大想法”击中，这个想法他在旅途中与妻子讨论后逐渐完善。在他们的谈话中，他清楚地认识到，关于1型糖尿病病因（以及由此推断出的发病率可能上升的原因）的正统观点已经受到了重大打击。

威尔金的想法既简单又离经叛道。作为英国普利茅斯半岛医学院的内分泌与代谢学教授，以及备受尊敬的科学期刊《自身免疫》的创始人，威尔金知道他正在挑战半个世纪前确立的1型糖尿病的既定理解。那时，生物学家们正在努力了解免疫系统中的那些凶猛的小战士——白细胞——是如何识别并攻击入侵的病原体，而不是攻击身体本身的。

理解这个过程将反过来帮助解释像1型糖尿病这样的自身免疫疾病中出了什么问题，当这些免疫细胞失控并转而向内部攻击时。这是一个连诗人和哲学家都会喜欢的问题：身体如何区分自我和非自我，我和你？

1930年代形成的标准解释是，身体的每个细胞都带有一个自我识别符，相当于酒店门把手上的“请勿打扰”标志。这个标志被称为主要组织相容性复合体，简称MHC。对于每个人来说，附着在细胞上的MHC都是该个体独特身份的信号。这就是为什么免疫系统中的T细胞和B细胞可以追击入侵的微生物（非自我），同时保留自己的细胞和器官（自我）完好无损。当免疫系统仍然攻击自我细胞时，这种错误通常归因于信号问题，要么是细胞门把手上的标志拼写错误，要么是T细胞和B细胞在搜寻过程中误读。事实上，大多数与1型糖尿病相关的遗传风险都已映射到MHC的变异上。专家们认为，被攻击的器官没有问题。相反，错误在于免疫系统本身。那么，要治愈这种自身免疫疾病，所要做的就是修复导致错误攻击身体自身器官的错误信号。

自20世纪70年代1型糖尿病被证实为自身免疫性疾病以来，这正是糖尿病研究人员一直在努力做的事情。然而，到目前为止，他们一直难以在不使用强效免疫抑制药物的情况下关闭免疫攻击，因为这些药物可能产生与糖尿病本身一样严重的副作用。

校医从未见过这样的情况。现在有八名患有1型糖尿病的儿童在韦斯顿公立学校就读。

威尔金的观点在免疫学家们第一次在《自身免疫》杂志上读到时听起来很荒谬，现在对许多糖尿病专家来说仍然显得很愚蠢。威尔金提出，自身免疫疾病可能根本就不是免疫系统紊乱。也许免疫系统实际上工作得很好。也许受到攻击的器官本身确实有问题，并且正在向免疫系统发送所有受损细胞用来让分子垃圾清除者清除它们的标准、适当的信号。他提出，也许免疫攻击实际上只是烟雾，而不是火源。

虽然他最初将这个想法作为一种普遍的自身免疫新理论提出，但威尔金很快就特别关注了1型糖尿病。为了支持他的论点，他像喜鹊一样，从一系列令人惊讶的看似不相关的研究发现和新兴趋势中汲取了灵感。

首先是1型和2型糖尿病都在上升，而且似乎是同步上升，这一无可争议的事实。

其次，1型糖尿病患者表现出许多与2型糖尿病患者相同的特征，反之亦然。例如，1型糖尿病儿童和成人虽然通常不肥胖，但平均体重往往比没有患病的朋友和家人更重。事实上，那些最终发展为1型糖尿病的儿童在蹒跚学步时平均体重就比从未患病的同龄人更重。同时，30%的2型糖尿病患者体内存在与1型糖尿病相关的相同的自身抗体，攻击他们胰腺中产生胰岛素的β细胞。如果肥胖是2型糖尿病的唯一病因，这根本说不通。

第三，胰岛素抵抗是2型糖尿病的诊断标志，有时可以在儿童发展为1型糖尿病之前检测到。

第四，正如2型糖尿病在越来越年轻的人群中出现，即二三十岁和十几岁的人，1型糖尿病也在越来越年轻的年龄出现。5岁以下患病儿童的比例不断增加。

第五，具有与高风险患病相关的易感基因的1型糖尿病患者比例越来越小，这表明遗传因素发挥的作用越来越小。

威尔金综合了这些及其他事实，经过一番斟酌，提出了他所谓的“加速器假说”，这个名称并非为了纪念他驾车穿越阿尔卑斯山的速度，而是为了说明体重增加如何加速1型糖尿病的风险。该假说于2001年7月首次发表在著名的欧洲期刊《糖尿病学》上。威尔金提出，1型和2型实际上是同一种疾病的两个方面，都源于体重增加，仅在程度上有所不同。一个具有强烈遗传倾向患糖尿病的人，即使体重略有增加，也会立即患上我们所说的1型糖尿病。一个遗传倾向较弱的人会发展得更慢，需要更多的时间、更多的体重和更多的胰岛素抵抗，并被标记为2型糖尿病。换句话说，体重增加加速了那些具有最大先天遗传风险和那些具有最小遗传风险的人患糖尿病的进程。

对于许多治疗糖尿病的医生以及许多糖尿病患者来说，这种新解释最初显得荒谬到不值得认真考虑。一些医生主要的一个障碍是他们错误地认为威尔金试图否定几十年来建立自身免疫攻击是1型糖尿病主要病因的研究。实际上，威尔金正在寻找有助于诱导和加速自身免疫攻击的因素。

加速器假说现在已成为数十篇科学论文的主题。尽管在一些重要的医学会议上，该领域一些最著名的研究人员曾对威尔金进行过愤怒的公开指责，但他坚持认为，无论是在概念上还是实验上，目前都没有对其提出任何严肃的反驳，也没有提出其他令人信服的假说来解释这一系列令人费解的事实。

目前，全球至少有六项研究证实了体重与1型糖尿病之间的关系。在英国，威尔金在2003年领导的一项研究涉及94名1型糖尿病儿童，发现他们的身体质量指数（BMI）越高，诊断年龄就越小。在德国和奥地利，2005年对9248名1型糖尿病儿童进行的一项研究得出结论，“较高的BMI与糖尿病发病年龄较早相关。”在澳大利亚，2009年1月发表的一项研究跟踪了548名从出生起就患有1型糖尿病的父母或兄弟姐妹的儿童。到8岁半时，其中46名儿童体内产生了针对自身胰岛素分泌β细胞的自身抗体；随着体重和BMI的增加，他们的风险也随之增加。根据2008年瑞典的一项研究，这种关系不仅适用于体重和BMI，也适用于身高。总而言之，似乎儿童生长得越快，无论是长高还是长胖，胰腺中胰岛素分泌β细胞承受的压力就越大，引发自身免疫攻击导致1型糖尿病的几率就越高。

随着支持威尔金加速器假说的证据越来越多，他重申他并非声称1型和2型糖尿病完全相同，也并非声称体重增加单独“导致”1型糖尿病。相反，他认为体重加速了另外两个变量的作用：一些儿童对体重增加产生胰岛素抵抗的遗传倾向，以及一些儿童拥有高度活跃免疫系统的遗传倾向。一百年前，当人们平均身高较矮、体型较瘦时，只有那些免疫系统反应极快的孩子才会患上1型糖尿病，而只有那些体重超重且具有强烈胰岛素抵抗倾向的老年人才会患上2型糖尿病。根据加速器假说，体重是糖尿病风险的增强剂——味精，秘制酱汁。

然而，这个假说引发了轩然大波，至今仍未平息。“我认为这是胡说八道，”一位受人尊敬的1型糖尿病研究员告诉我，但他坚持不公开他的名字，因为他个人认识并尊重威尔金。“我的观点是，1型和2型糖尿病的共同途径绝对不正确。我不认为肥胖是自身免疫过程的主要诱因。”其他研究人员则持更细致的观点。“在过去的15、20年里，瑞典儿童的体重急剧增加，”林雪平大学的瑞典儿科医生约翰尼·卢德维格森说，他对这个理论表现出兴趣。“如果你观察一群10岁的孩子，他们的平均体重比前一年的10岁孩子重半公斤[约一磅]。每一代人都比上一代重。”

卢德维格森强调，体重可能不是唯一能促使免疫系统攻击胰岛素分泌β细胞的因素。“许多不同的因素会给β细胞带来压力，或者导致对胰岛素的需求增加。即使是心理压力也可能导致反调节激素的产生，从而导致更多的胰岛素和更多的β细胞压力，”他说。

同样，英国内分泌学家、《糖尿病学》编辑埃德温·盖尔也同意，其他加速器，无论是遗传的、代谢的还是免疫的，也可能存在。但它们可能是什么呢？

迄今为止，生命前六个月接触标准婴儿配方奶粉已被强烈证实与1型糖尿病风险增加有关。这种联系如此令人信服，以至于欧洲、澳大利亚和北美77个医疗中心的2160名儿童正在接受跟踪调查，以观察低过敏性配方奶粉或母乳是否能降低风险。其他研究将1型糖尿病风险增加与污染物、低水平维生素D以及孕妇年龄的增长联系起来。一些研究人员甚至将1型糖尿病发病率上升与财富增加和更严格的卫生水平联系起来。

然而，目前这些都只是关联。这些因素与1型糖尿病之间的联系尚未得到证实。它们是否也导致了其他自身免疫性疾病发病率的上升，同样具有启发性，同样不得而知（参见下文“慢性儿童病”）。

“你不会想在没有证据的情况下根据猜测采取行动，”美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）糖尿病、内分泌和代谢疾病部主任朱迪思·弗拉德金说。“各种各样的事情都与1型糖尿病风险的增加或减少相关。但是，从流行病学研究中很难区分什么是真正的致病因素。”弗拉德金说，无论原因是什么，有一点是清楚的：“1型糖尿病的发病率正在上升。背后一定有什么原因。我们需要找到它。如果我们找到了，那对预防具有巨大的意义。”

为了找到答案，NIDDK正在共同赞助“青年糖尿病环境决定因素”（TEDDY）研究，该研究正在对美国和欧洲的三分之一百万新生儿进行筛查。最终目标是跟踪7800名高风险发展为1型糖尿病的儿童到15岁。“通过粪便样本的基因组分析，”弗拉德金说，“我们可能会发现一种未知的细菌或病毒，它能促进或保护免受1型糖尿病的侵害。我们还在收集鼻拭子并对自来水进行取样。我们正在收集大量样本，然后我们将观察谁患上糖尿病，谁没有。无论触发因素是什么，我们都想找到它，因为我们确实认为它是环境因素。”

这又把我们带回了韦斯顿。自2007-08学年1型糖尿病首次爆发以来，病例数量只增不减。安·玛丽·克雷夫特（她的儿子格斯是首批被诊断出患有这种疾病的孩子之一）仍然对马萨诸塞州乃至全国缺乏一个全面的登记系统来记录1型糖尿病病例感到沮丧。（马萨诸塞州已开始收集记录，但仅限于幼儿园至八年级。）

尽管疾病控制与预防中心（CDC）和美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）目前正在追踪美国六个社区的发病率并开展TEDDY研究，但目前只有一个州要求所有1型糖尿病病例上报至公共卫生部门：俄勒冈州。2001年，俄勒冈州通过了一项强制实行此做法的法律。即使在俄勒冈州，该州卫生部门也只是在去年才建立起处理糖尿病报告的计算机、表格和系统，并且尚未公布任何数据或分析。令人惊讶的是，根本没有全国性的1型糖尿病病例统计数据。

因此，时至今日，没有人真正知道韦斯顿-韦尔斯利地区的病例集群有多么异常。一场流行病似乎正在蔓延，但我们对正在发生的事情知之甚少。只有当1型糖尿病的报告在全国范围内强制实行时，科学家们才能追踪整体情况和局部变异，这些可能对检验威尔金的观点至关重要。只有那时，他们才能解开1型糖尿病为何持续上升以及我们如何预防它的谜团。

慢性病儿童

这份报告表面上令人震惊：根据2月《美国医学会杂志》上的一项研究，近几十年来，儿童慢性健康问题——从过敏到学习障碍——翻了一番。许多研究人员认为，儿童肥胖率的不断上升在这一趋势中扮演了重要角色。

还有其他原因。麻省总医院儿科医生、研究作者珍妮·范·克利夫指出，出生时患有健康并发症的婴儿存活率提高，以及筛查和诊断的改善——后者是有些人用来解释糖尿病和自闭症激增的论点。贫困可能是一个因素。根据《流行病学年鉴》的一份报告，从2003年到2007年，美国儿童的肥胖率增加了10%，但在低收入儿童中增加了23%到33%。加州大学洛杉矶分校儿科教授尼尔·哈尔冯说：“在压力很大的环境中，儿童的大脑和免疫系统可能发育不同。”环境毒素也至关重要。纽约西奈山儿童环境健康中心主任、儿科医生菲利普·兰德里根说：“空气污染是呼吸道疾病的一部分原因。儿童癌症、学习障碍和自闭症可能与早期接触毒素有关。”

这份严峻的报告有一个令人振奋的方面：这些疾病似乎在很大程度上是可以预防的。“许多孩子随着年龄增长摆脱了这些疾病，”范·克利夫说。一项新的美国国立卫生研究院研究正在将社会和物理环境与大约10万名儿童的健康状况进行关联，答案可能会从中浮现。——艾米·巴特