基因检测未来可预测心脏病发作风险

本文发表于2020年5月刊。订阅《Discover》杂志，阅读更多此类文章。

如果您想提前了解心脏病的风险，以下是您的选择：您的医生可以测量胆固醇和血压，询问吸烟和糖尿病史，并考虑年龄和性别。对于50岁以上的人群，这种方法效果很好，但这些传统的风险因素并不能解释为什么一些更年轻的人也会发生心脏病。

答案可能就藏在我们的基因里。说到健康风险，基因是主要的“告密者”。

直到最近，个体基因在讨论中占据主导地位。乳腺癌可能是最著名的例子。BRCA1或BRCA2基因的错误改变或变异，可能会使70岁女性患乳腺癌的风险高达65%。心脏病也有其“BRCA”版本：任何一种特定基因的三种变异都可能导致胆固醇急剧升高。然而，这些突变相当罕见，大约占人群的1/250。

这些突变也无法解释为什么一些胆固醇水平正常的男性和女性会发生心脏病——特别是那些20多岁、30多岁或40多岁，通常被认为是低风险人群。他们的经历往往是从救护车呼啸而至的急诊室开始，最终在太平间结束。

“在我们的临床实践中，这些人几乎没有引起注意，”马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）新发病预防基因组学诊所（Preventive Genomics Clinic）的联合医学主任、布罗德研究所（Broad Institute）心血管疾病倡议（Cardiovascular Disease Initiative）副主任Amit Khera说。

基因的合奏

十多年来，研究人员一直在进行全基因组搜索，以寻找与疾病风险相关的基因线索。他们在基因组中发现了数百万个位点，单独来看，它们只能提供庞大谜题中的一小部分信息。但如果将它们组合起来，这些“话痨”SNP——单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms），即基因组中因人而异的单个字母改变——就可以被分组起来，从而更好地预测疾病。在遗传学领域，这些分组被称为多基因风险评分（polygenic risk scores，PRS）。一些研究人员希望以与预测癌症或罕见高胆固醇疾病（家族性高胆固醇血症）的单基因变异类似的方式来使用这些风险评分。

在过去的10年里，向生物库（biobanks，收集健康志愿者和患有特定疾病人群的血液、组织或尿液样本的集合）捐赠样本的人数从数万增加到数百万。Khera说，通过挖掘大型数据库中的基因和临床信息，以及改进的计算机算法，有助于测试这些评分的预测能力。

多基因评分旨在足够早地确定疾病风险，以便采取预防措施。Khera和Sekar Kathiresan——Verve Therapeutics的联合创始人兼首席执行官，以及马萨诸塞州总医院基因组医学中心（Center for Genomic Medicine）和布罗德研究所心血管疾病倡议的前主任——以及他们的团队，开发了一种冠状动脉疾病的PRS。为了计算这个评分，团队检查了数十万人的基因组中的660万个位点，并分析了这些SNP是否与冠状动脉疾病相关。其想法是，然后利用这些结果作为模板，寻找其他患有该疾病风险但病情未通过经典单基因筛查显示出来的人。他们在一项对55岁以下因心脏病发作住院的男性和女性进行的研究中测试了该评分，该评分以百分位表示。通过PRS，患有早发性心脏病的人被确定为冠状动脉疾病高风险的几率，比通过单基因风险评估高出10倍。

目前，PRS模型包含胆固醇检测和血压测量等步骤，但Khera表示，他团队工作的很大一部分也是关于纳入其他因素，如吸烟，以实现全面风险评估。“我们正在努力的一个是，将遗传和非遗传的检测因素整合到一个模型中，因为任何人都不只是他们的DNA。他们是DNA、暴露和生活习惯的结合，”他说。“我认为现在是时候弥合这个差距了。”

消费级基因检测公司Color与Kathiresan的团队合作，作为公司进行的一项研究的一部分，为现有客户提供心脏病风险评分。另一家直接面向消费者的公司MyHeritage开发了自己的心脏病PRS，23andMe则提供2型糖尿病的PRS。更多评分即将到来：Khera和他的团队表明，这类检测也可以用于心房颤动、炎症性肠病、乳腺癌和肥胖症。

一些反对者则表示“没那么快”。2019年，剑桥大学（University of Cambridge）下属的PHG基金会（PHG Foundation）分析了当前针对心血管评分的研究，并采访了该领域的专家。他们的报告得出结论，尽管PRS很有前景，但可能还需要三年时间才能投入临床实践。

“这些评分的问题在于，它们与风险相关，但不足以在临床上使用，”伦敦玛丽女王大学（Queen Mary University of London）精神病学中心和伦敦大学学院（University College London）基因研究所的荣誉教授David Curtis说。“几乎每个人都处于中间状态。”Curtis还发表了一项研究，认为一些研究夸大了其预测能力。

更不清楚的是，医生应该如何根据结果行事。高风险变异（如与BRCA相关的变异）的阳性结果，会引发已建立的预防措施，包括对消费者及其近亲（有50%的可能性遗传该变异）进行基因咨询。对于那些风险看似较低但多基因评分较高的人，其指导信息则不那么明确。Khera说，对于冠状动脉疾病PRS，医生可以提供预防措施，例如改变生活方式，以及可能使用降低胆固醇的药物。

研究人员还必须确定如何定义高风险。范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）个性化医疗高级副总裁Dan Roden说，对于心脏病发作，最强大的风险因素是年龄，这是我们无法改变的。“最大的批评是，我们不知道这些评分提供了多少信息，以及在哪些临床情况下它们可能特别有用或特别无用，”Roden补充道。

研究人员仍需确定冠状动脉疾病的风险评分是否能为通常的“罪魁祸首”，如吸烟、高血压和糖尿病，增加预测价值；评分是否可用于选择哪些患者应该或不应该使用新的昂贵药物；以及谁应该接受更频繁的癌症或心脏病筛查，以及在什么年龄。“这一切都是一个非常迅速发展的故事，”Roden说。

另一项挑战将是开发不会加剧医疗保健差距的多基因评分。Kathiresan说，目前的生物库绝大多数是白人；对于黑人、西班牙裔和亚洲人，预测能力会下降。

一份基因成绩单？

在不久的将来，有可能通过一次验血，为大多数复杂疾病生成一份健康成绩单。Kathiresan说，这将是一个机会，可以及早告知一个人未来患多种疾病的风险。

这里有一个难题：健康的25岁年轻人患心脏病的风险已经很低，而如此年轻的人可能不想采取预防措施。将此信息传达给45岁以上的人可能不足以提供足够的临床信息来证明进行检测的必要性。“幸运的话，你可能会找到一两个人愿意听取，并且足够早地获得这些信息，从而改变他们的生活方式，而这正是我们目前的情况，”Roden说。

为了让风险评分产生影响，医生将需要一种足够有效的方式来传达结果并激发预防措施，包括生活方式的改变。全国遗传咨询师协会（National Society of Genetic Counselors）前主席Amy Sturm说，健康传播科学家应该首先测试和修改信息，然后激发人们改变行为。“几乎每位医生都可能有一位患者死于心脏病，而他们并没有‘传统风险因素’，”她说。“这可能是一个有用的工具，有助于避免那种可怕的情况。