导火线：流行病学家斯蒂芬·莫尔斯问答

土生土长的纽约人斯蒂芬·莫尔斯笑容可掬，双关语更是信手拈来，他看起来不像是一个被大规模杀手困扰的人。

小时候，他曾想成为埃及古物学家或爬行动物学家——“我花了很多时间在新泽西的派恩巴伦斯捕捉蛇”——但最终他选择了微生物学。莫尔斯一生热爱解谜，他被一些最神秘的微生物所吸引：那些似乎凭空出现，有时达到大流行水平的杀手病毒。

“我喜欢智力挑战——这可能是我最大的弱点，”莫尔斯开玩笑说，他坐在哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院的办公室里，书架上堆满了书，往往是两三排深，从地板一直堆到天花板。

莫尔斯因在20世纪80年代末创造了“新兴传染病”一词而受到赞誉，该词用于解释病毒可以在动物宿主体内存在多年而不引起疾病。当人类活动，如栖息地破坏，导致宿主与人类接触时，病毒就会“出现”。在合适的条件——包括传播性——下，病毒会感染并在我们物种中传播，有时是全球性的。

在开始尝试解决流行病学最大的挑战之一——了解大流行为何发生以及如何阻止它们——20多年后，莫尔斯担任美国国际开发署全球PREDICT项目的主任，该项目自2009年以来一直是该组织新兴大流行病威胁（EPT）倡议的一部分。该项目是多维度的，从尖端的数学病毒建模到现场教育者教授猎人如何降低受污染猎物感染的风险。

在一个潮湿的纽约夏日，在处理完国务院和其他著名病毒学家关于将PREDICT的努力扩展到新国家的电话后，莫尔斯向《发现》杂志解释了为什么预防大流行仍然是一个难以实现的目标。

《发现》：流感是我们面临的最大大流行威胁。这种威胁是来自已知毒株演变为更具毒性，还是来自从未见过的新毒株的出现？

斯蒂芬·莫尔斯：1990年，当我提出流感是一种新兴感染的范例时，我的导师（诺贝尔奖得主）霍华德·特明并不同意。他认为这是一个进化的问题，大多数微生物学家也这么认为。但我认为它在许多方面都是一个原型。它每次都骗过了我们。它非常复杂。它有多个宿主，可以通过突变进化，也可以通过重排（当两种密切相关的毒株感染同一宿主并交换基因片段时，产生新毒株——这个过程不同于突变，突变是病毒RNA在复制过程中发生编码错误）。我们通常不知道它在自然界中做什么。

在自然界中进化并溢出到人类，导致感染的关键步骤的机制是什么？例如，请向我们解释H5N1，即甲型禽流感，俗称禽流感，在过去十年中尤其在亚洲一直是一个问题。

SM：H5N1在90年代末在香港发生了一次小规模爆发，有18例病例，6例死亡。死亡率很高，但当时没有人太在意；当时这不是什么大问题。他们清理了市场、野鸟和公园，之后就再也没有听到任何消息了。

但病毒并没有消失。它只是转入地下，在它的自然宿主——野水禽中继续进化。然后它在2003年卷土重来，变得非常凶猛，进化到很多人都认不出来。它更具毒性。在那段时间里，它一直在它的自然宿主中进化。

它无疑给家禽种群造成了损失。但我们没有看到太多人际传播，所以我们认为H5N1没有太多机会进一步传播，恕我直言。

为什么中国和东亚其他地区似乎是流感的中心？猪被认为是理想的流感“混合容器”，因为它们对哺乳动物和禽类流感毒株都易感。野水禽，尤其是候鸟，经常携带多种禽流感毒株。亚洲爆发的普遍性是由于大陆上的动物数量还是其他原因？

SM：刘易斯·托马斯在《细胞的生命》中有一篇关于细菌的文章，大致意思是所有这些事件都是宿主和病原体之间尚未完成的界限谈判。这确实是事实。这些界限在许多年、许多代与病原体的自然宿主之间已经设定。我们还没有达到那种休战的程度。

当你将几种物种放在一起，比如鹌鹑和鸭子，或者鸡和鸭子，那些在自然界中从不相遇的物种就有机会突然近距离接触并分享它们的病毒。在它们的自然宿主中，流感似乎相对静止，但当它进入新的宿主时，许多限制都被解除了。这是一次重新谈判。为什么这些大流行病来自中国？因为中国有综合农业系统。它们将流感最喜欢的两个宿主——水禽和猪——放在一起。

今年早些时候发现的H7N9病毒是否具有真正的大流行潜力？

SM：我对H7N9的担忧超过了H5N1。H7N9是最近才进化的。H7已经存在了一段时间——人们感染它会得结膜炎，但甚至不知道自己得了流感。但N9是新的。它在自然界中非常罕见。N9似乎来自一种野鸟，可能在韩国某个地方，尽管有证据表明在蒙古和西伯利亚的其他鸟类中存在罕见的N9，这些候鸟往往在那里聚集。H7N9必须深入肺部，这就是为什么它不容易传播。

如果它不那么容易传播，为什么还会让你担心？当然，病毒总是可以通过借用更容易传播的毒株的基因片段（重排）或通过自身基因突变变得更具传播性。但这种风险对任何病毒都存在。为什么H7N9会成为如此大的威胁？

SM：在人类中，我们上呼吸道的正常流感受体与H7N9所需的禽类受体不同。它必须深入我们的下呼吸道才能找到所需的受体。因为它必须深入，一旦感染，预后就不佳——死亡风险会很高。与H5N1不同，如果H7N9变得具有传染性，它可能像1918年流感大流行一样严重，因为它对人类来说是陌生的——我们以前从未见过它——而且因为我们对其的受体位置很深。

预测大流行的记录，嗯，是零。为什么？

SM：确实，我们从未成功预测过大流行。这是我们最大的失败。我们对它如何适应人类知之甚少。我们预测传播性的能力非常差。

例如，H5N1可以与人类受体结合，但H5N1证明受体特异性不足以使其具有高传播性。这是一个必要但不充分的条件。问题是人际传播的充分条件是什么。答案是我们仍然无法预测。我们可以获得病毒的完整基因序列，但没有人能告诉你它是否能够传播。他们可能能告诉你它是否具有感染人类的能力，但这并不是全部。

为什么病毒会在我们体内引起严重疾病？很可能是过度炎症反应，即人们所说的细胞因子风暴过剩，导致了许多症状。这些症状与你在感染性休克和其他类型的严重炎症反应中看到的症状相同，是我们自身保护机制的过度反应。我们知道引起这些反应的一些分子特征，但我们不知道所有这些。

自2009年启动以来，PREDICT一直与合作伙伴合作，绘制病原体最有可能在人类群体中出现并引起感染的热点，并有可能升级为大流行。这类地图以前也曾尝试过，但这种预测性地图如何帮助我们理解，比如说，一种特定流感毒株？

SM：我们需要增加对疾病生态学的了解，了解外面有什么。回想起来，我认为即使我们看到了HIV的前体，即其祖先，在我们达到人类群体之前，我们也不会意识到它所构成的威胁。我并不幻想在自然界中找到什么就能预测下一次大流行。但我们需要建立我们的数据库。我们没有任何方法进行合理的风险评估。

你提出了一个有趣的观点，即使我们当时有监测系统，我们可能也不会意识到HIV或其前体所构成的威胁。为什么？

SM：你可能不会认为HIV会成功，因为它传播效率很低。但HIV利用了受污染的注射设备和性行为。传播性取决于我们的行为。HIV在100年前可能不会发生。

PREDICT的另一个重要任务是，事实上，解决可能给病毒带来优势的人类行为。公共卫生教育是否比实验室中进行的尖端病原体检测更重要，以预防大流行？

SM：实验室非常重要。当然，它是我们作为科学家所做工作的重要组成部分。但如果我们想对新兴感染做些什么，我们必须将其作为公共卫生和政策问题来处理。有很多方法可以做到。它们可能并非都经济可行。但其中很多是适当的行为改变，例如安全狩猎：现在HIV的最初感染病例显然进入了某人的血液。你看到人们切开猎物，手上割伤。最终，会发生一些事情。

你认为我们能成功预测大流行吗？

SM：我是一个乐观主义者，因为我看到了进展。我们可以有一个像“新兴大流行病威胁”这样的美国国际开发署项目，而且疾病控制与预防中心正在加强其全球监测工作和现场流行病学培训项目，这些都非常重要，就像通信一样——当我刚开始进入这个领域时，谁会相信你可以用手机联系到世界各地几乎任何地方？

进行全球监测是第一步，也是必要的一步，但它并非充分条件。我们想做的是找到这些新兴感染的规律，病毒传播的规律。我们已经对这些有所了解，它们如何进入人类群体。但现在我们需要知道病毒或其他病原体进入人类群体的倾向。

“同一健康倡议”（医生、兽医和公共卫生官员之间的全球伙伴关系）也是其中重要的一部分。人们开始意识到地球上所有物种都有共同之处。万物皆有共同点。你知道，我喜欢在看似混乱的系统中寻找共性、寻找秩序的想法。病毒不仅仅是动物问题，它也不仅仅是人类问题。

作为一个一直走在揭示新兴传染病和流行病机制前沿的人，什么让你夜不能寐？

SM：最重要的是，我们没有预料到的那个。因为这些大流行病都没有被预测到。我担心H7N9。我担心新型冠状病毒。但我真正担心的是那些我们不知道，也没有去寻找的病毒。

名称游戏：弄清楚流感

跟踪流感的众多名称（和众多毒株）有时似乎和预测大流行一样棘手。以下是你需要知道的。

ABC，简单如1-2-3

流感病毒属于正粘病毒科，根据其抗原（产生抗体）蛋白类型分为A、B和C型。B型和C型在人类中发现，偶尔也在海豹和猪中发现，不分为亚型。A型出现在鸟类和哺乳动物（如我们）中，是唯一引起大流行的流感类型。通常构成健康威胁的是甲型流感亚型。

何种亚型浮出水面

甲型流感根据其如何与宿主细胞结合进一步分为亚型。病毒表面的一种糖蛋白，称为血凝素，有17种已识别类型（H1-H17），决定了病毒如何附着并进入宿主细胞。

另一种糖蛋白，神经氨酸酶，有10种已知类型（N1-N10），影响病毒在受感染个体中传播的效率。正是糖蛋白的特定组合区分了不同的亚型（例如H7N9与H5N1）。并非所有潜在的宿主物种都对所有糖蛋白同样易感，因此有些亚型感染一个物种，例如鸡，但不感染其他物种。

对鸟类来说

“禽流感”一词不精确。已识别出100多种野生水禽是各种甲型禽流感（禽流感）亚型的天然、通常无症状宿主。例如，甲型流感亚型H5N1和H7N9都被称为禽流感，尽管这些病毒有不同的感染途径或受体，以及不同的传播程度。

当流感搭便车时

猪流感适用于任何以猪为天然宿主的流感类型或亚型。它最常与H1N1亚型相关，该亚型是1976年猪流感恐慌的幕后黑手。2009年，一种新的H1N1毒株导致了疾病控制与预防中心所称的“40多年来的首次流感大流行”，这证明了一种长期已知的流感亚型正在演变为一种新的威胁。

你没有流感

其他具有大流行潜力的病原体有时被误称为“流感”，包括SARS和MERS，这两种冠状病毒分别在2003年和2012年出现。这两种冠状病毒都引起与流感相似的呼吸道症状。

流感大流行的3个“R”

从流感毒株从其天然动物宿主出现到大规模人类爆发之间有几个步骤。以下是可能事件链中的三个重要环节。

步骤1：快速进化

流感突变率高，因为参与RNA复制的酶缺乏校对功能，导致频繁出错。一些突变增加了毒株的大流行潜力。例如，臭名昭著的1918年流感可能是1917年出现的一种毒株的第二波。1917年病毒的感染率和死亡率与季节性流感相似，但影响病毒如何与宿主细胞结合的蛋白质中的一个单一突变可能导致了致命的1918年波浪，该波浪在全球造成5000多万人死亡。

步骤2：重排

当多种流感亚型在农场等环境中紧密接触时，病毒可以交换遗传密码片段。这种病毒交换，称为重排，可以增加传播性和毒力。2009年H1N1毒株在全球造成4000多人死亡，通过重排结合了禽流感、人类流感和猪流感亚型的片段。

步骤3：受体特异性

就像锁匠工具中的不同拨子一样，流感毒株表面蛋白血凝素的17种已知亚型与宿主细胞上的不同唾液酸受体相匹配。如果没有正确的受体，病毒就不能紧密附着以入侵细胞并将其用于复制。

一般来说，人类有上呼吸道和下呼吸道受体。一些流感病毒附着在上呼吸道受体上。这些病毒通常更容易人际传播，因为病毒无需沿着呼吸道传播很远就能找到复制所需的细胞。其他流感亚型必须传播到下呼吸道才能找到其受体；虽然这通常会使亚型传播性降低，但通过这些受体感染通常与较高的死亡率相关。

潜在流行病的不法之徒画廊

最危险的病毒是我们尚未遇到的病毒，但流行病学家已经密切关注几种不法病原体。

H7N9

已知同伙：类似流感H7亚型，其中一些引起结膜炎（红眼病）但无典型流感症状；N9亚型对人类来说是新的。别名：甲型禽流感，禽流感

首次犯罪：H7N9于四月被发现，似乎已从野生水禽宿主传播到中国的家禽，并由此传播到人类。

常出没地：在拥挤的农场和市场环境中鸟类之间传播。

作案手法：今年早些时候，130名感染H7N9的人中约有三分之一死亡；在中国政府采取措施减少禽类向人类传播的机会后，新病例的增速急剧下降。

威胁等级：高。H7亚型总体上可以更容易地传播给人类，但H7N9的N9元素是新近进化的，如果它变得更具传播性，人类将没有预存免疫力。此外，H7N9可能已经迅速获得了对现有抗病毒药物的耐药性。

MERS-CoV

已知同伙：同为冠状病毒的SARS-CoV（见下文）以及冠状病毒科的其他成员。

别名：中东呼吸综合征

首次犯罪：2012年在沙特阿拉伯人类中发现；其他病例在阿拉伯半岛或与该地区有联系的个体中发现。

常出没地：今年早些时候，研究人员在沙特阿拉伯发现了一只埃及墓蝠，其体内病毒株与第一例人类患者完全相同；另一个团队发现，该地区50只骆驼的MERS-CoV抗体检测结果均为阳性，表明骆驼可能是中间宿主。

作案手法：与SARS一样，MERS-CoV引起呼吸困难、咳嗽和发烧，并可能发展为肺炎和呼吸衰竭。

威胁等级：中等。截至9月，已确认132例MERS-CoV病例，58例死亡，表明毒性很高。较轻的病例可能未被报告，增加了感染人数但降低了死亡率。7月，在紧急委员会会议后，世卫组织宣布MERS-CoV并非迫在眉睫的公共卫生危机。

SARS-CoV

已知同伙：冠状病毒科的成员，其中包括导致普通感冒和感染狗的高度传染性肠道疾病的病原体。

别名：SARS相关冠状病毒，严重急性呼吸综合征

首次犯罪：2003年在中国发现，很可能从一种尚未确定的小型哺乳动物中出现。

常出没地：病毒似乎已退回到其自然宿主，处于低活跃状态，直到另一次人与宿主的互动使其再次出现。

作案手法：感染后2至10天开始出现咳嗽和呼吸困难等症状，尽管个体在出现症状之前或之后可能具有传染性。总体死亡率约为10%，但在有其他健康问题的个体中升至50%。

威胁等级：中高。自那次在全球感染约8000人并导致至少750人死亡的疫情以来，已过去10年。由于其高传播性和中高死亡率，2012年SARS-CoV被CDC国家精选试剂注册中心指定为潜在的“严重威胁”。

H5N1

别名：甲型禽流感，禽流感，高致病性禽流感H5N1 (HPAI H5N1)

首次犯罪：1997年在香港发生小规模爆发。2003年以更致命的形式卷土重来，感染了600多人，主要在东亚。

常出没地：H5N1在野生水禽中进化，已以90%至100%的死亡率摧毁了家禽。

作案手法：世卫组织估计，感染该病毒的个体中有60%会死亡，这一比例与黑死病和其他公共卫生灾难相当。（1918年流感大流行的估计死亡率低于5%。）

威胁等级：中高。尽管H5N1死亡率高，但其人际传播并不容易。科学家们正在密切关注突变或重排的迹象——这是一个各种毒株可以混合和匹配其遗传物质的过程——这可能使其传播效率更高。

H1N1

已知同伙：自然存在于猪体内的其他甲型流感亚型。

别名：猪流感，甲型猪流感

首次犯罪：H1N1在70年代曾登上头条；该病毒亚型的一种新的、更致命的毒株于2009年出现。2009-2010年大流行期间，实验室确诊的H1N1死亡人数全球约为18,500人，但一些人认为死亡率要高得多。

常出没地：H1N1的进化是其自然宿主——猪——作为混合容器的经典例子。猪有多种流感受体，除了自身的病毒株外，还可以携带人类和禽流感病毒株，导致重排。事实上，2009年的H1N1毒株是猪、人类和禽流感病毒株的混合体。

作案手法：2009年H1N1毒株令人担忧，因为它与1918年流感一样，对年轻人比大多数流感毒株更致命。

威胁等级：中高。预计2009年H1N1毒株将继续在全球范围内传播；然而，由于它不再是一种新型毒株，许多人将对其具有一定的免疫力。

H3N2v

已知同伙：其他猪流感亚型

别名：猪流感变种（“变种”一词适用于通常只感染猪的甲型流感亚型，如果它们随后感染人类。）

首次犯罪：2010年在猪体内发现，H3N2v于一年后开始感染美国中西部的人类。

常出没地：农场和农业展览会

作案手法：自2011年以来，已有300多人感染H3N2v，其中有一例人际传播记录。

威胁等级：低。尽管疫情零星发生，且几乎完全局限于与猪密切接触的个体，但H3N2v被认为具有足够的潜在威胁，已成为本季流感疫苗开发的目标。