两个世纪前，爱德华·詹纳接种了第一支经过科学开发的疫苗，他将一名挤奶女工皮肤病变中的液体注射给一名8岁男孩。这位英国医生知道，感染了牛痘（一种相对温和的皮肤病）的挤奶女工对更致命的天花具有免疫力，而当时天花每年导致40万欧洲人死亡。詹纳希望牛痘病变中的液体能以某种方式使男孩免受天花瘟疫的侵害。他的推测是正确的。如今，各种形式的疫苗（vaccinia在拉丁语中意为“牛痘”）每年在全球挽救300万人的生命，而且价格低廉。例如，麻疹疫苗每剂成本不到一美元。
通过训练人体免疫系统识别和抵御危险病原体，疫苗可以提供长达数十年甚至终身的疾病保护。预防性疫苗通过引入无害的微生物化学标记物（称为抗原）来发挥作用，这些标记物类似于活微生物上的标记物。抗原训练免疫系统识别并摧毁这些微生物，以防它们出现在体内。例如，詹纳通过将牛痘抗原注射到患者的血液中，使他们的免疫系统准备好攻击类似的天花病毒。
如今，医学科学家正将詹纳的理念引向新的方向。他们正在利用对免疫系统日益增长的理解来开发治疗性疫苗：这些疫苗的目的不是预防感染，而是根除已确立的疾病，甚至改变身体的功能。去年春天，FDA批准了Provenge，这是一种可以对抗前列腺癌的疫苗，也是新一代治疗性疫苗中首个投入广泛使用的。这可能只是洪水前的涓涓细流。市场分析公司BCC Research在2010年的一项调查中确定了113种正在开发的治疗性疫苗，其中许多已进入人体试验阶段。
癌症疫苗 癌症研究人员拥有几乎取之不尽的患者，他们愿意接受新颖的治疗，因此他们是治疗性疫苗试验中最积极的群体之一。“癌症疫苗是治疗性疫苗的先锋，”癌症免疫学家劳埃德·奥尔德说。奥尔德在纽约癌症研究所工作，是癌症疫苗合作组织的主任，该国际项目致力于从内部对抗癌症。
该合作组织的大部分工作都基于奥尔德过去半个世纪对免疫系统的开创性研究。他的研究建立在19世纪外科医生和癌症研究员威廉·科利的见解之上，科利注意到，出于当时未知的原因，术后患有严重细菌感染的癌症患者常常经历完全缓解。1891年，科利迈出了癌症免疫学的第一步，他开始有意地向晚期骨癌患者注射导致链球菌性咽炎的
到奥尔德在20世纪50年代开始他的癌症研究时，科利毒素已经被美国癌症协会的“黑皮书”列为疑似假冒伪劣产品。“科利疫苗之所以声名狼藉，很大程度上是因为没有人能解释它是如何发挥作用的，”奥尔德说。然而，他对科利有希望的结果着迷，特别是在听说注射酵母提取物——酵母聚糖后小鼠肿瘤缩小后。这些动物的肿瘤在注射后近两周内继续生长，然后开始消失。
“显然，酵母聚糖并没有直接杀死肿瘤，”奥尔德说。“相反，它以某种方式影响了宿主，触发了肿瘤清除反应。”他职业生涯的大部分时间都在研究免疫系统如何清除体内的癌症。在此过程中，他识别出第一批公认的细胞因子，即免疫信号分子。细胞因子指导免疫细胞用来协调其活动的生化交流。奥尔德的见解表明，科利毒素之所以有效，是因为它通过使免疫系统暴露于似乎是巨大的细菌攻击，从而欺骗身体释放出大量的细胞因子。细胞因子随后指导对细菌的免疫反应，这种猛烈攻击也杀死了癌细胞。
目前正在开发的许多癌症疫苗都利用了我们对数十种细胞因子如何帮助协调有效的癌症清除反应的现有理解。（广受关注的HPV癌症疫苗以更传统的方式运作：它能刺激免疫系统对抗可能导致宫颈癌的人乳头瘤病毒。）为了制造Provenge前列腺癌疫苗，西雅图Dendreon公司的生物化学家从患者自身免疫细胞中提取样本，并将其浸泡在化学汤中，其中包含与一种细胞因子化学连接的前列腺癌抗原，这种细胞因子发出“攻击！”的信号。然后，这些活化的免疫细胞被重新注射回患者体内，以扩散战斗号召。
在导致Provenge获批的512名前列腺癌患者研究中，三分之一的接种疫苗患者在三年后仍然存活，而接受安慰剂注射的患者中有四分之一存活，平均延长寿命四个月。奥尔德希望下一波癌症疫苗能够改善这些数字。癌症疫苗合作组织正在研究针对多种癌症抗原的治疗方法，这应该会触发更积极的免疫反应，并增加击败肿瘤的几率。
潜在患者：每年有150万美国人被诊断出患有癌症。
糖尿病疫苗
在癌症中，免疫系统对体内病变细胞过于宽容。在自身免疫疾病中，则出现相反的问题：由于尚不清楚的原因，免疫系统细胞错误地攻击健康组织，例如分泌胰岛素的胰腺β细胞（导致青少年糖尿病）或保护神经的脂肪鞘（多发性硬化症）。自身免疫疫苗的任务是阻止这些自我攻击。一种有前景的方法是增强T调节细胞，即Tregs，这是最近发现的白细胞T细胞的一个亚群。在阿尔伯塔大学卡尔加里糖尿病研究中心，免疫学家佩雷·桑塔玛丽亚正专注于他所称的“弱”Tregs，这些细胞似乎只对抗原产生非常微弱的反应。
“大多数免疫学家会告诉你，这些细胞在体内是垃圾，”桑塔玛丽亚说。“但我不认为我们体内的任何东西是垃圾。”他认为，弱Tregs旨在阻止萌芽的自身免疫反应，使其在变得具有威胁性之前就被扼杀。本质上，他说，弱Tregs可以成熟为杀伤性T细胞，清除其他攻击健康组织的免疫细胞。
为了研制糖尿病疫苗，桑塔玛丽亚将胰腺β细胞的抗原混合物附着在合成的氧化铁纳米颗粒上。这种生物合成的混合物刺激弱Tregs发育成杀伤性T细胞，从而摧毁指导自身免疫攻击的免疫细胞。桑塔玛丽亚的团队最近在易患糖尿病的小鼠身上测试了他的疫苗。它恢复了已患糖尿病动物的正常血糖和胰岛素水平，并预防或延缓了尚未患病幼鼠的发病。该团队现在正在准备将疫苗用于人体试验，并正在设计相关疫苗以治疗其他自身免疫疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎和炎症性肠病。
潜在患者：300万美国人患有1型糖尿病；40万被诊断出患有多发性硬化症。
过敏疫苗
过敏是一种更温和的内部对抗，身体会攻击自身。涉及反复注射微量过敏原（如花粉、螨虫和霉菌）的过敏治疗已经存在了近一个世纪。直到最近，科学家们才了解这些注射是如何起作用的，只知道它们确实有效——至少在相当一部分患者中如此。但这些过敏针必须在数月内每周至少注射一次，然后每月至少注射一次，持续三到五年。它们对轻度呼吸道过敏（如花粉症）最有效，但通常不能用于对抗对某些食物或药物的严重过敏，因为存在引发危及生命的免疫反应——过敏性休克的危险。
许多免疫学家现在认为，这种“脱敏”过敏疗法可以提高针对注射中过敏原的T调节细胞水平。此后，当T调节细胞遇到其相关的过敏原时，它们会分泌炎症平静的细胞因子。有了更深入的理解，研究人员正试图通过设计过敏疫苗，使其能够微观管理过敏免疫反应，从而使过敏疫苗更安全、更有效。瑞士免疫学家马丁·巴赫曼发现，一种方法是模拟微生物感染。他从
当注射到动物体内时，巴赫曼的病毒-细菌杂合体能诱导强烈的抗体反应，他的公司Cytos Biotechnology正在利用这种反应设计针对两种常见炎症性疾病的疫苗。2009年，Cytos公布了一项针对299名尘螨过敏患者的安慰剂对照研究结果。每名受试者每周接受六次注射，注射物为安慰剂或两种剂量活性疫苗中的一种。试验结束时，接受高剂量疫苗的受试者在症状和用药方面平均得分比接受假注射的受试者低39%。
巴赫曼在哮喘疫苗方面也取得了类似的成功，该疫苗使用了相同的病毒-细菌组合。在针对接受长期类固醇治疗的中度哮喘患者进行的临床试验中，该疫苗在控制哮喘方面与类固醇同样有效。Cytos计划很快在更广泛的试验中测试该疫苗。
潜在患者：美国有多达5000万人患有过敏症。
心脏病疫苗 一些新型治疗性疫苗实际上是为了攻击身体，尽管是以选择性的方式。一种新的实验性心脏病疫苗旨在针对体内不需要的生化物质，特别是低密度脂蛋白（LDL），即众所周知的“坏胆固醇”。当大量低密度脂蛋白胆固醇在血液中循环时，它会沉积在动脉壁上，导致斑块堆积并引发炎症。鼓励免疫系统攻击LDL的抗胆固醇疫苗已研究了几十年，但早期尝试在动物身上产生了喜忧参半的结果。
洛杉矶西达斯-西奈医疗中心心脏病学主任普雷迪曼·沙阿表示，部分问题可能在于对动脉阻塞斑块的过度免疫攻击可能会使情况恶化。在胆固醇堆积的早期阶段，免疫系统通过相对温和的抗体清除反应将LDL从动脉壁中清除。但如果斑块堆积持续，免疫反应可能会升级为过度炎症，进一步损害动脉，并用斑块碎片和死亡的免疫细胞堵塞动脉。
“我们最不希望疫苗带来的是更多的炎症损伤，”沙阿说，他一直与瑞典细胞生物学家扬·尼尔森合作开发一种疫苗，该疫苗能增强负责温和清除斑块的抗体，同时抑制损害血管的炎症。他们发现，通过改变疫苗中包含的低密度脂蛋白分子的哪一部分，他们可以控制所需的免疫反应。他们还发现，该疫苗能降低小鼠的血压，并防止动脉瘤破裂。
沙阿和他的同事预计将在今年年底完成动物研究，然后计划向FDA申请进行人体试验的许可。“挑战不应被低估，”他警告说。他提到了使用实验性阿尔茨海默病疫苗（一种相关类型的治疗性疫苗）进行的小规模患者试验的灾难性结果。与心血管疾病一样，阿尔茨海默病也涉及斑块堆积，在这种情况下是脑中缠结的β-淀粉样蛋白。1999年，科学家们发表了一项研究的惊人结果，其中一种疫苗治愈了小鼠的阿尔茨海默病等效疾病。该疫苗含有β-淀粉样蛋白碎片，并指导免疫系统对其进行攻击。然而，当该疫苗被匆忙投入临床试验时，298名参与的阿尔茨海默病患者中有18人出现了危及生命的脑部炎症。12人完全康复，但6人遭受了永久性、致残性脑损伤。多年后，尸检显示疫苗确实清除了志愿者大脑中的淀粉样斑块，但相关的炎症杀死了大脑其他部位的组织。
潜在患者：心血管疾病每年导致80多万美国人死亡。
肥胖疫苗
接种针对身体自身激素的疫苗似乎是违反直觉的，甚至是危险的。但为了缓解肥胖流行，一种针对饥饿素（一种似乎能刺激食欲的胃肠激素）的疫苗可能非常值得冒这个风险。在这种情况下，策略也是微观管理某些分子在体内的行为方式。
“当你节食时，身体会像饥饿一样做出反应，产生饥饿素来减缓脂肪代谢并刺激进食，”加州拉霍亚斯克里普斯研究所专注于饮食失调的神经科学家埃里克·佐里利亚解释说。佐里利亚的实验性抗肥胖疫苗由与血蓝蛋白（从钥匙孔帽贝海洋蜗牛中提取的蛋白质）化学结合的饥饿素分子组成。血蓝蛋白已知能引起人类强烈的免疫反应。理论上，结合饥饿素和血蓝蛋白的疫苗反应应该能清除血液中的饥饿素。
经过多次生化配置尝试，佐里利亚和同事金·詹达在2006年找到了一种能让免疫小鼠体重减轻的方法。然而，针对身体自身化学物质进行免疫存在潜在危险。特别是，研究人员必须确保他们的疫苗不会导致对产生饥饿素的细胞产生自身免疫反应，这可能会引发严重的肿胀和炎症。“我们在动物研究中没有发现这方面的证据，但这是一个令人担忧的问题，”詹达说。他和佐里利亚继续完善疫苗，为人体试验做准备。
潜在患者：美国有近7500万成年人被归类为肥胖。
戒瘾疫苗
开发抗成瘾疫苗的努力始于20世纪70年代，但目前处于临床试验阶段的疫苗可追溯到20世纪90年代中期的新研究，当时ImmuLogic Pharmaceutical Corporation的免疫学家芭芭拉·福克斯帮助开发了一种可卡因疫苗。她解释说，挑战在于让免疫系统识别并攻击小的、相对简单的可卡因分子，而不是微生物中通常发现的复杂生物蛋白质。
“我们必须将可卡因与载体蛋白偶联，”福克斯解释道。“我们需要一个更长的分子，免疫系统可以将其识别为异物和危险。”最终，福克斯和她的同事将可卡因分子连接到霍乱细菌产生的致命毒素的一部分上。“这个分子本身没有毒性，”福克斯说。“但它是免疫系统产生最强反应的部分。”
在实验动物中，疫苗促使免疫系统产生专门针对可卡因分子的抗体。一旦结合，抗体使可卡因分子过大，无法穿过紧密的血脑屏障。因此，这种化学物质无法对大脑产生令人愉悦的成瘾效果。
福克斯的疫苗在休斯顿贝勒医学院的精神病学家托马斯·科斯滕的努力下得以维持和改进。2009年，科斯滕报告了一项针对115名可卡因成瘾者的临床试验结果，其中一半人接种了疫苗，另一半人接受了安慰剂注射。疫苗在38%的接种者中产生了强烈的抗体反应。这些患者在接种疫苗后两到四个月的随访检查中，有45%没有可卡因。
更重要的是，用于验证戒断的尿液检测显示，一些使用者曾试图通过过量服用来对抗疫苗。“一些尿液样本显示可卡因含量超过一百万，以纳克/毫升计量，”科斯滕说，“我从未见过任何活人超过10万。”然而，没有人死于心脏病发作或中风，如果高水平的可卡因到达心脏或大脑，这是可以预料的。事实上，参与者报告说他们没有感觉到任何特别的东西。该疫苗目前正在进行全国临床试验，预计将在一年内结束。
科斯滕还在研究针对冰毒和阿片类药物的疫苗，美国国家药物滥用研究所所长、曾利用脑成像研究药物成瘾特性的研究精神病学家诺拉·沃尔科夫表示，这些疫苗受到该研究所的极大关注。NicVAX是一种戒烟疫苗，最近获得了国家药物滥用研究所1000万美元的资助，目前正在由其制造商Nabi生物制药公司主持进行大规模临床试验。该疫苗通过将成瘾分子与灭活细菌毒素连接起来，产生针对尼古丁的抗体。与可卡因疫苗一样，由此产生的抗体不会清除血液中的尼古丁，而是会附着在尼古丁上，形成一个过大的化学复合物，无法迁移到大脑中。
沃尔科夫最初对尼古丁疫苗的可能性持怀疑态度。“我以为人们只会通过吸更多的香烟来过度补偿，”她说。但在对重度吸烟者进行的一项试点研究中，24%的NicVAX疫苗接种者在为期六个月的研究的最后两个月内无烟——是接受安慰剂注射者的两倍。在那些产生了尼古丁抗体但无法戒烟的人中，他们吸烟的数量显著减少。
现在判断这些疫苗能持续多久以及它们是否能阻止成瘾者转向其他药物还为时过早。但美国国家药物滥用研究所正在接受这种方法，目前正在研究一种针对海洛因的疫苗，海洛因的使用在许多国家是艾滋病毒传播的媒介。沃尔科夫已经消除了她对成瘾疫苗的疑虑。“那是在我看到早期试验结果之前，”她说，“现在我看到了疫苗技术如何能够用于解决一系列公共卫生问题。”
潜在患者：4600万美国人吸烟；2009年估计有160万人使用可卡因。
杰西卡·斯奈德·萨克斯是《好细菌，坏细菌：细菌世界的健康与生存》一书的作者。
