新型抗蛇毒血清可有效对抗多种蛇毒

1894 年，法国免疫学家 Albert Calmette 通过给马注射少量印度眼镜蛇毒液，然后提取其抗体，制成了首个成功的抗蛇毒血清。

此后的130 年里，这些救命的药剂——以及它们明显的缺陷——基本上保持不变。每种药剂只能对抗一种特定的蛇毒，如果您无法识别咬人的蛇，治疗就会变得棘手。此外，由于它们源自动物，外源性抗体可能会引发严重的免疫反应。

然而，在过去十年中，抗蛇毒血清专家们开始展望一个新未来。为了摆脱该领域 19 世纪的根源，他们采用了下一代疗法来应对每年在热带国家造成 10 万多人死亡、更多人终身残疾的公共卫生灾难。他们的工作正开始显现成效。

一种新型抗蛇毒血清的出现

今年早些时候，一个国际研究人员联盟公布了 95Mat5，称这是迈向“通用抗蛇毒血清”的重要一步：这是一种能够中和全球多种蛇类毒液的抗体。

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更重要的是，这种抗体是科学家称之为“重组”的——也就是说，它来源于在实验室培养的人类细胞系。无需马匹，因此也无需担心过敏反应。

《Science Translational Medicine》杂志上发表的这项研究证实了一种长期以来被批评者视为异想天开的方法，丹麦技术大学教授 Andreas Hougaard Laustsen-Kiel（未参与该研究）表示。

“这表明，实际上可以用一种抗体中和一个亚科的几乎所有毒素，”他说。“这很难，但并非不可能。”

对抗蛇毒惊人的多样性

我们有时将癌症视为一种疾病，但实际上它包含了数百种截然不同的病症。同样，蛇毒并非一种物质，而是由数千种毒素组成的集合，多到令人头晕目眩。每种蛇类都有其独特的混合物，即使是同一种类的成员，其确切比例也可能有所不同。

对于任何试图解决蛇咬伤问题的人来说，这种巨大的变异性令人望而生畏。“我从未想过可以设计出一种能够广泛适用的东西，”印度科学研究所的 venomics 研究员、该研究的合著者 Kartik Sunagar 说。

幸运的是，蛇毒的进化主要是为了对付猎物，而不是我们，所以它的许多成分对人类并非致命。而少数确实对人类造成广泛伤害的成分，又恰好可以归为几类，成为广谱中和抗体的靶点。

新型抗蛇毒血清的工作原理

对于 95Mat5 而言，其靶点是一类名为三指毒素的蛇毒蛋白，它们会扰乱神经系统。这种毒素存在于所有眼镜蛇科的蛇类中，包括眼镜蛇、曼巴蛇和太攀蛇等。当 Kartik 和他的同事们测试该抗体对注射了多种蛇类三指毒素的小鼠的效果时，不仅使它们存活下来，还阻止了瘫痪。

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尽管他们的成功令人惊讶，Sunagar 表示，当他们从微观层面看到发生了什么时，一切就说得通了：95Mat5 模仿了三指毒素通常结合的细胞受体，因此它们会附着到这个“诱饵”上，而不是实际的毒素。“它就像一个海绵，”他说，“从系统中吸走这些毒素，远离受体。”

在 Laustsen 看来，该团队的关键见解是抗体的有效性来自于其物理形状，这一线索可以帮助研究人员用其他毒素复制这一壮举。

“从药物研发的角度来看，重要的是要关注结构，”他说。“哪些东西具有相同的几何形状，哪些东西具有相同的 3D 结构？”换句话说，当你想要炸毁一座堡垒时，先拿到蓝图是有帮助的。

通用型 vs. 区域型解决方案

在为一类毒素开发出疗法后，Sunagar 和他的同事们已经开始着手研究用于蝰蛇的另一种疗法。从长远来看，他们希望将 95Mat5 与其他成分结合，形成一个单一的“鸡尾酒”，以防御世界上所有具有医学意义的蛇类。

对于他家乡的“四大毒蛇”（印度眼镜蛇、印度环蛇、罗素蝰蛇和锯鳞蝰蛇），Sunagar 认为两三种抗体就足够了。再加上几种，就可以形成一个全球性的解决方案，用于治疗亚洲、澳大利亚、非洲和南美洲的受害者。

Laustsen——他在 2023 年帮助发现了一种类似的，但效果稍差的抗体——则更为保守。“覆盖全球需要三到四种，别想了，”他说。“最关键的是数量级：我们不是在谈论几百种抗体。而是 handfuls。” Lausten 还认为最好将它们分开，或者将几种组合成区域性鸡尾酒。在他尚未发表的一篇论文中，他正试图为美国的珊瑚蛇做到这一点。

尽管如此，在单一抗蛇毒血清中限制抗体的数量也有实际原因。每增加一种成分，混合物就会变得更稀释，导致任何给定蛇咬伤所需的剂量更大，从而提高生产成本。也许 15 种的混合物可以阻止更广泛的毒素，但其制造成本将是 prohibitive 的。

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Sunagar 承认这一挑战。如果通用配方最终超出了他的抗体估计数量，他同意最好转向区域性治疗。“无论我们正在寻找什么解决方案，”他说，“我们总是确保它们不会非常昂贵，因为那样就违背了初衷。”最需要它们的人，通常是农场工人，将负担不起。

无论最终是为了何种地理范围而设计，95Mat5 及其代表的策略都是重组型广谱中和抗蛇毒血清的一大步。“这证实了通常有多种方法可以用来制造这些类型的分子，”Laustsen 说。“它并非昙花一现。”