也许现代科学所知的一切，都不如我们基因每日的工作那样令人难以置信和离奇。基因以食物、水和空气为原料，创造了人类。基因制造蛋白质。蛋白质就是我们。
正是通过这个大胆的过程，我们诞生了同样大胆的人类。人们不满足于仅仅坐着惊叹这微小的艺术，反而试图控制和改进它。医学操纵者们的目标是插入一个正常的基因来替换有缺陷的基因，或者更勇敢地说，是插入一个“改良”的基因来替换正常的基因。
到目前为止，食品和药物管理局（FDA）尚未批准任何人类基因疗法产品上市，但那一天终将到来。2001年，麻省理工学院和哈佛大学的菲利普·勒布尔什（Philippe Leboulch）在患有镰状细胞贫血症的小鼠身上进行了基因疗法，并取得了这项技术可能首次完全治愈的成果。人体试验大约还需要一年时间。
未来，有人希望，疾病将无处可逃；它们将被传统的自上而下的药物和手术疗法以及自下而上的基因疗法所包围和压倒。因此，医学界充满乐观情绪也就不足为奇了。“学生们过去常说，‘我想了解基础生物学’，”美国癌症研究协会前主席汤姆·柯兰（Tom Curran）说。“现在他们说，‘我想治愈某种疾病’。”
尽管取得了进展，他们仍将面临严峻的挑战。医学研究中迫在眉睫的谜团仍然令人望而生畏，需要付出巨额的资金和智慧才能解决。以下是八个未解之谜，是顶尖医学研究人员表示将在未来十年内获得最多关注和资金的问题。
哮喘为何失控？
在过去的20年里，发达国家哮喘的发病率以及湿疹、花粉症和食物过敏等相关疾病的发病率翻了三番。然而，哮喘及其他相关疾病似乎并不具有传染性，而二十年时间也不足以使基因发生如此广泛的变化。
“问题必然是：‘过去20年里发生了什么变化？’”保罗·汉纳韦（Paul Hannaway）说道。他本人就是一名哮喘患者，也是马萨诸塞州塞勒姆北岸医疗中心哮喘免疫学部门的负责人。一项来自奥地利、加拿大、德国和芬兰的研究提供了一个线索，研究发现，在农场长大的孩子患哮喘的可能性低于在人口稠密地区长大的孩子。其他研究表明，上日托班的孩子患哮喘和过敏的几率比在家抚养的孩子要低，而年龄较小的弟妹患这些综合征的几率也较低。在每种情况下，答案可能在于早期接触病原体的数量。
哮喘的生化开关潜藏在所谓的“T辅助细胞”中，这是一类专门的白细胞，它们可以调集其他类型的T细胞来对抗入侵者。T辅助细胞有两种基本类型：Th1，即不过敏的类型，和Th2，即促过敏的类型。所有健康的婴儿都天生具有促过敏的Th2系统，该系统可以防止胎儿被母体排斥为异物。但是，根据“卫生假说”，早期儿童接触自然界的微生物可能会重塑婴儿的免疫系统，使其变成不过敏的Th1类型，而生活在无菌环境中的婴儿则会停留在Th2系统，并患上哮喘。
该理论仍存在漏洞。“它不能解释成人发病性哮喘，”汉纳韦说。“你50岁了，突然间无缘无故地得了哮喘。怎么发生的？”它也不能解释为什么非洲农村的一些地区哮喘发病率在上升。汉纳韦认为，卫生假说将是最终理论的一部分，但他补充说，“很可能原因有很多，导致了这种新兴的流行病。”
在理论完善之前，汉纳韦认为卫生假说的证据足够充分，足以证明在现代婴儿的无菌世界中引入一些“脏乱”是有益的。“让你的孩子出去玩，吃点泥土，这确实可能有一些道理，”他说。“而且也许我们不应该过于爱干净。”
胆固醇重要吗？
胆固醇的“妖魔化”始于1959年，当时营养研究员安塞尔·基斯（Ancel Keys）和他的妻子玛格丽特（Margaret）出版了《吃好睡好》（Eat Well and Stay Well），将饮食、胆固醇和心脏病联系起来。此后，“过量胆固醇导致动脉粥样硬化和心脏病”的观点几乎成为教条。
然而，这一观点也有许多反对者，包括瑞典医生乌夫·拉夫斯科夫（Uffe Ravnskov），他是《胆固醇的迷思》（The Cholesterol Myths）一书的作者，也是“国际胆固醇怀疑论者网络”（International Network of Cholesterol Skeptics）的发言人。该组织是一群 vociferous 的医生、研究人员和其他人组成的团体。
“许多尸检研究表明，动脉的动脉硬化程度与死亡前后血液中的胆固醇浓度之间没有关联，”拉夫斯科夫说。在他的网站（www.ravnskov.nu/cholesterol.htm）上，他列出了来自医学期刊的几十项此类研究。拉夫斯科夫强烈反对脂质假说，即认为膳食胆固醇和脂肪会堵塞动脉并最终损害心脏。反对这一观点的人越来越多，以至于去年五月，韦斯顿·A·普莱斯基金会（Weston A. Price Foundation）在华盛顿特区举行了一个关于该主题的会议，题为“21世纪心脏病：超越脂质假说”。副标题是：“揭露胆固醇和饱和脂肪导致心脏病的谬误”。
特邀发言人是《心脏革命》（The Heart Revolution）一书的作者，以及布朗大学病理学教授基尔默·麦卡利（Kilmer McCully）。麦卡利在1969年提出，心脏病发病率不断上升的原因是现代加工食品的饮食，其中缺乏三种B族维生素——叶酸、维生素B6和维生素B12——它们能控制同型半胱氨酸。研究表明，血液中过多的同型半胱氨酸与心脏病风险增加有关。起初遭到抨击，但这一观点正在被接受。其他研究人员表示，与高胆固醇相比，加工碳水化合物摄入量增加相关的肥胖和胰岛素抵抗的上升是心脏病更好的预测指标。
那么，为什么脂质假说仍然如此有影响力呢？“存在着声誉和金钱利益，”拉夫斯科夫争辩道，其中大部分来自被称为他汀类药物的降胆固醇类药物。拉夫斯科夫并不否认他汀类药物可以降低心脏病风险的研究，但他认为它们的作用机制并非仅仅是降低胆固醇，并且这些药物可能引起严重的副作用。拉夫斯科夫和其他脂质假说的批评者认为，一种富含维生素和/或未加工食品的方案来降低同型半胱氨酸水平，并没有特别的利益群体来推广其效用。
我们能战胜肥胖吗？
“肥胖可能很快就会导致与吸烟同等数量的可预防疾病和死亡，”前任美国公共卫生局局长戴维·萨彻（David Satcher）说道，统计数据也支持他的观点：每年约有30万人死于肥胖（而吸烟相关的死亡人数约为40万人）。显然，在日益富裕和久坐不动的生活方式中，无休止地劝导人们少吃多动是无效的。毕竟，我们是漫长进化过程的产物，那些吃得最多、消耗能量最少的人最有可能生存下来。因此，“吃撑就坐”的反射可能已经根深蒂固，这至少促使一些研究人员寻求新的解决方案。
“药物是治疗肥胖的未来，”美国肥胖协会主席、华盛顿特区Medstar肥胖研究所所长理查德·阿特金森（Richard Atkinson）宣称。“在过去50年里，饮食和运动并没有奏效。肥胖符合慢性病的标准，而我们没有不通过药物治疗的慢性病。”
胃旁路手术怎么样？“手术有效，而且是未来五到十年的短期解决方案。但问题是，它为什么有效？”阿特金森说。“并不是因为它创造了一个很小的胃囊，然后迅速填满。研究表明，事情远比这复杂。”他说，手术改变了身体的生化过程，而这个过程并不被完全理解。由于手术昂贵且有风险，阿特金森表示目标很明确：“我们需要开发一种能起到相同作用的药物。”
目前已有三类抗肥胖药物：肾上腺素能药物，它们能提高儿茶酚胺水平以减少食欲并增强饱腹感；一种结合了肾上腺素能和血清素能系统的药物，它还能抑制血清素的再摄取；以及脂肪酶抑制剂，它们能抑制身体吸收脂肪的能力。这些药物都有效，但效果不够好。阿特金森说，一种药物通常只能使体重减轻10%左右。“我们需要减掉更多的体重，但这很难做到。”
控制食物摄入是与生存最相关的原始功能之一，因此身体有许多冗余的机制来刺激食欲并维持脂肪。阿特金森说：“如果你消除了一个机制，其他机制就会取而代之，这就是为什么我们需要联合用药。”他指出，服用芬氟拉明和苯丁胺的复方药芬芬（fen-phen）的患者平均减重18%，效果显著，但芬氟拉明因可能引起心脏瓣膜损伤而臭名昭著，并于1997年应FDA要求被制造商撤市。
最终的答案很可能源于解开肥胖的遗传根源，但这将非常困难。阿特金森说：“超过250个基因和基因标记与肥胖有关，所以显然有许多不同的类型。”
故事的结局可能比任何人预期的都要离奇。“肥胖正在爆炸式增长，”阿特金森说。“美国国立卫生研究院的研究人员说，我们从未见过这种情况，除非是传染病。所以，我们五年前就一直在说病毒会导致动物肥胖，而现在才刚开始在期刊上发表我们的论文。”阿特金森说，他和其他研究人员发现了一种人类腺病毒，将其注射到鸡、老鼠和猴子身上，会导致它们发胖。“当我们检查那些对这种病毒有抗体的人时，他们都比较胖。在美国，20%到30%的肥胖人群对这种病毒有抗体”，这意味着他们接触过这种病毒。
阿特金森承认，病毒导致肥胖的理论很激进，尚未在实验室得到充分检验。“在我们能够理清这一切之前，”他说，“医生们将需要很长时间才能做些什么来治疗肥胖，除了尽力而为。”
阿尔茨海默病是如何引起的？
其他疾病会夺走肢体或器官；阿尔茨海默病则吞噬自我，使其成为少数几种被普遍认为比死亡更可怕的疾病之一。而且它正在上升。这种进行性、退行性脑部疾病估计会影响400万美国人，到2050年可能会影响1400万人。首先是记忆和思维的丧失；最终，脑功能丧失会导致死亡。
许多研究人员认为，罪魁祸首是过量的特殊酶，这些酶会分解过多的蛋白质，称为淀粉样β肽。这些纤维状肽会附着在健康的神经元上形成淀粉样斑块，导致神经元变弱和死亡。过量产生酶的倾向很可能是遗传性的，这也许是为什么阿尔茨海默病倾向于家族遗传。
制药公司正在积极寻找阻断这些酶的化学物质，但这是否是最佳的治疗途径远未确定。“每个人都热衷于淀粉样蛋白假说，但这仍然只是一个假说，”阿尔茨海默病研究员、专注于神经系统疾病药物的生物技术公司Rinat Neuroscience Corporation的执行副总裁弗兰兹·赫夫蒂（Franz Hefti）说道。“它可能是疾病过程的一部分，也可能是疾病过程的一种‘副产品’。”赫夫蒂说，一个竞争性的理论认为，与特定蛋白质“tau蛋白”相关的神经纤维“缠结”的生长是主要原因，而那些错误的肽分解酶仅仅是其“附带产物”。
“这些都是大问题，而制药行业正投入数十亿美元来寻找答案，”赫夫蒂说。从那些即将步入65岁（大约是阿尔茨海默病最常见形式开始显现的年龄）的婴儿潮一代的角度来看，这是值得的投资。
人类能延缓衰老吗？
衰老是终极疾病——每个人生来都患有此病，而生存率是零。生活方式的改变可以影响寿命，但基因似乎设定了寿命的上限。“是基因表达让我们身体发生我们在宏观层面上所认为的‘衰老’，”《抗衰老医学杂志》（Journal of Anti-Aging Medicine）编辑迈克尔·福塞尔（Michael Fossel）说。优良的基因无疑解释了为什么法国女性让·路易斯·卡尔门（Jeanne Louise Calment）尽管吸烟90年，却于1997年以122岁高龄去世，这是迄今为止记录的最长寿命。
那么，这个极限可以被挑战吗？我们能否在生物力学衰老的框架内延长寿命，或者打破这个框架本身？“我们现在能延缓衰老吗？不能，”福塞尔说。“我们有充分的理由相信可以延缓吗？有。”福塞尔认为，第一个有效的抗衰老疗法将靶向端粒，即染色体末端的重复DNA序列。每次细胞分裂时，端粒都会丢失一部分。当端粒变得太短时，细胞就无法再工作并死亡。一种叫做端粒酶的酶可以在每次分裂后延长染色体，理论上可以使细胞永生，但只有胎儿组织、成体生殖细胞和肿瘤细胞使用端粒酶——在正常体细胞中，这种物质几乎检测不到。“我认为最有效的干预点将是端粒酶，”福塞尔说。他表示，通过操纵端粒酶，“我们现在可以在体外证明，可以预防甚至逆转单个细胞的衰老。”
他承认，利用这种酶来减缓整个哺乳动物身体的衰老将是棘手的。“任何时候你想在医学上进行干预，你都必须问自己：大自然最初为什么要这样做？”福塞尔说，细胞寿命有限的最可能原因是防止“大规模、不受限制的生长”，换句话说，就是恶性肿瘤。
另一种可能的抗衰老策略可能涉及复制细胞线粒体中的13个特定基因，并将它们移植到细胞核中，在那里它们将受到自由基损伤的保护。“这是一项艰巨的任务，”福塞尔承认。“这会让玩弄端粒酶看起来像小孩子玩游戏。”
那么，现实的展望如何？“有可能100年后，人们回顾时会觉得我们根本没有取得任何进展，”他说。“但我的打赌是，我们会回顾并说，‘大约在2005年左右，那是我们真正开始改变衰老过程的时候。’”
人类能学会再生吗？
砍掉海星的一条胳膊或蝾螈的一条尾巴，这个顽强的小生物就会迅速开始长出新的。一条受伤的斑马鱼几乎可以再生它失去的一切，包括皮肤、骨骼、关节、神经、动脉、静脉、肌肉、眼睛、脊髓和心脏。
然而，人类的再生能力有限，这在几个方面都是坏消息。不仅断肢会永远失去，而且缺乏强大的再生能力是许多心血管和神经系统疾病的根本原因。哈佛医学院细胞生物学教授马克·T·基廷（Mark T. Keating）认为，如果能刺激再生，人类成年人的各种疾病，除了癌症和感染，都可以得到改善。
“事实上，人类在某种程度上是可以再生的，”他说。“我们可以再生皮肤、血液和指尖，而且我们能大规模再生肝脏——你可以切除一半肝脏，它会重新长出来。”基廷认为我们之所以这样演化，可能是因为原始人类会割伤和擦伤，并且在吃不明食物时损害肝脏。“再生这些组织对生存有巨大的优势，”他说，这种优势值得付出的代谢代价。
如果可能的话，如今受伤或瘫痪的人类将乐意在床上休养几个月来重新长出失去的部位。基廷认为，刺激再生的关键在于诱导细胞撤销分化，这个过程是指单个细胞变成数百种不同的组织，如肌肉、血液、骨骼和大脑。像斑马鱼这样的生物会轻易地使受伤区域附近的细胞去分化，经历细胞年龄的倒退，在这个过程中，“它们会形成类似干细胞的东西，尽管它们与干细胞不完全相同，”基廷说。“这些细胞是来源。它们产生生物体所需的子细胞。”
究竟是什么触发了斑马鱼伤口周围的细胞开始去分化，这一点尚不清楚，但基廷表示，对人类进行再生治疗在某些情况下将涉及将干细胞移植到受伤区域。“还有分子疗法。已经有一种叫做依泊汀（Epogen）的药物，可以增加你自身干细胞生成红细胞，”他说。基廷估计，一种能诱导一定程度再生的有效药物“可能在15到20年后出现。”他说，再生医学是一个“很酷、正在发展的领域。我确信会有一种疗法出现，但我不能确定需要多长时间。”
我们能否抵御传染病？
肆虐的微生物继续寄生、疾病甚至常常夺走人类的生命。艾滋病和SARS等现代致命瘟疫的出现尤其具有破坏性，因为哥伦比亚大学生物学家、新兴传染病监测全球项目ProMed联合创始人斯蒂芬·S·莫尔斯（Stephen S. Morse）说：“过去半个世纪的免疫接种黄金时代给了我们一种关于传染病的胜利主义感。”
一些自豪感是合理的。免疫接种使麻疹、脊髓灰质炎、白喉以及几十种曾经令人恐惧的疾病得以控制，并彻底根除了天花。即使在今天，免疫接种仍然效果显著。“没有证据表明对整个种群进行免疫接种会促使病原体进化，并使你的免疫接种突然失效，”莫尔斯说。但抗生素则是另一回事。“在试管中加入抗生素，你会很快筛选出任何具有一定抗性的细菌。现在整个世界都是一个向其中倾倒抗生素和抗病毒药物的试管，而且随着这些微生物越来越具抵抗力，我们可能无法随时获得它们。”
莫尔斯说，治疗传染病的未来可能转向阻断其机制，而不是杀死病原体。一项胜利：吉拉·卡普兰（Gilla Kaplan），现任新泽西州纽瓦克公共卫生研究所的研究员，发现药物沙利度胺（thalidomide），该药物因与严重出生缺陷有关而于1962年被禁，但它可以减轻炎症反应，并可能对治疗艾滋病、结核病、癌症和狼疮等自身免疫性疾病有价值。“如果我们能解除疾病机制，我们将拥有真正的治疗工具，”莫尔斯说。
但与此同时，威胁仍然真实，并且可能比过去50年的任何时候都更令人担忧。“我们在武器库方面正走向回报递减，”莫尔斯说。“有理由感到担忧。”
我们能找到治愈癌症的方法吗？
2000年，全球有1000万人患上恶性肿瘤，620万人死于癌症。根据世界癌症报告，到2020年，可能会有1500万人患病。
这些人中有多少人会死亡？某些类型的癌症，如皮肤癌或乳腺癌，已经具有相对较高的治愈率，随着技术的进步，这些治愈率应该会提高。但前美国癌症研究协会主席、圣裘德医院（St. Jude’s Hospital）神经生物学家汤姆·柯兰（Tom Curran）表示，有两个研究主题有望彻底战胜癌症。
“第一个主题是个体化；也就是说，认识到癌症是许多、许多疾病，”他说。随着研究人员深入研究癌症的遗传基础，他们将破译其信号通路——癌细胞发送给其他细胞的化学信息。“未来，我们可能不会告诉某人‘你得了肝癌’，而是说‘你的癌症是ras通路和p53信号传导缺陷，所以你需要这些对这些通路有效的化合物’，”柯兰说。将治疗方法定制化以适应特定癌症，可以使治愈率飙升。
另一个主题是靶向疗法的出现。柯兰说，几十年来，抗癌化学物质“基本上就是毒药”。“其理念是，毒药会比杀死正常组织更快地杀死癌细胞。”然而，柯兰说，近年来，研究已转向无毒药物，这些药物能攻击特定的信号通路。迄今为止最突出的例子是药物sti571，也称为格列卫（Gleevec），在一项最近的临床试验中，54名慢性髓性白血病患者中有53名得到了缓解。
“很多人都惊讶于它的疗效，”柯兰说。“它给很多人带来了希望，但这并非易事。这种疗法是基于30年的基础研究。”
在柯兰看来，癌症研究中最有希望的事实是，“基因组是有限的。促进正常生长的信号通路数量是有限的，因此可能出错并导致肿瘤的因素也是有限的。”但他承认，揭示所有这些异常通路并学会抑制它们的过程将需要研究人员多年的努力。
