斯坦利·格里克实验室里的老鼠都是瘾君子。它们日夜窝在钢笼里，搓着爪子，等待着下一次“过瘾”。每只老鼠的头骨底部都伸出一根小塑料管。每天一次，持续一小时，每根管子都连接到一个输液泵，该泵控制着一个装有常见成瘾物质的注射器：吗啡、可卡因、尼古丁或甲基苯丙胺。这些老鼠被训练拉动杠杆取水，但每天有一小时，它们可以使用同一套系统，随意注射尽可能多的药物。而且它们确实想要。“几乎所有人类滥用的药物，动物都会自我给药，”格里克说。
格里克让老鼠上瘾，只是为了以后用一种名为18-甲氧基冠心啶（简称18-MC）的物质让它们戒掉。这种新药可能是瘾君子一直需要的奇迹药丸：单剂量就能显著减轻戒断症状和渴望。通过揭示其作用机制，纽约奥尔巴尼医学院神经药理学和神经科学中心主任格里克，对大脑的快感区域提供了新的理解。
18-MC是一种合成的伊博格碱衍生物，而伊博格碱是非洲伊博格灌木根皮的提取物。几个世纪以来，西非的布维蒂部落一直使用这种根进行成人礼，少量使用则用于在长时间狩猎中保持清醒。这种药物作为抗成瘾药的故事始于1962年，当时辍学的海洛因成瘾者霍华德·洛特索夫从一位化学家朋友那里获得了一剂。“发生的一切深深地刻在我的脑海里，”洛特索夫说，“我当时和我父母住在一起。我感觉到我的脚落到地上，我意识到我不再渴望使用鸦片了。”
1986年，洛特索夫创建了一家名为NDA International的公司，并开始向荷兰的一家成瘾诊所供应伊博格碱。该诊所发现伊博格碱分三个阶段起作用。首先，成瘾者会有大约四个小时的清醒梦，其中他似乎与内心恶魔搏斗。接下来是八到十小时的“认知评估期”，在此期间，使用者分析清醒梦。然后是持续一到两天的失眠，洛特索夫称之为“残余刺激阶段”。
该诊所治疗了大约30名瘾君子，并报告了令人印象深刻的结果：单剂量后，大多数人戒毒数月或更长时间。但洛特索夫未能找到后续研究的资金——而这些研究是必需的：其中一名患者死于不明原因，约翰霍普金斯大学的一项研究表明，高剂量伊博格碱会导致大鼠脑损伤。洛特索夫缺乏科学学位，以及他吸毒史也引起了质疑。
“参与其中的人，恕我直言，很古怪，”格里克说。他身材瘦长，留着修剪整齐的胡须，穿着白大褂和黑裤子，仿佛是为了搭配他的荷斯坦奶牛般的老鼠。他与毒品文化最接近的经历是在一支名为SwingDocs的爵士乐队里吹小号。“当然，一开始所有人都认为洛特索夫是个彻头彻尾的疯子，包括我在内。但是当从足够多服用过伊博格碱的人那里听到同样的事情足够多次时，你就不得不相信至少有一些值得调查的东西。”1991年，格里克和他的同事开始寻找伊博格碱的合成衍生物，并且没有该药物的副作用。最终，这项研究将他们引向佛蒙特大学的化学家马丁·库恩，他是抗癌药物长春新碱的专家。长春新碱在结构上与伊博格碱相似，库恩知道如何调整化合物以生产衍生物。格里克在大鼠身上测试了大约15种衍生物，最终锁定了18-MC。
“戒断反应与药物从神经系统消失的速度有关，”格里克说，“它真正反映了从药物状态到非药物状态的转变。”为了测试18-MC对戒断反应的影响，格里克给老鼠持续供应吗啡。然后他注射了一种阿片拮抗剂，该拮抗剂将吗啡从大脑神经元中清除，并立即引起戒断症状。接受18-MC的老鼠几乎没有出现戒断症状。与服用伊博格碱的人可能会颤抖和出现幻觉不同，这些动物看起来很正常。
像伊博格碱这样的致幻剂会提高大脑中的血清素水平；而18-MC则不会。与此同时，18-MC抵消了阿片类药物引起的神经递质多巴胺水平的升高。当格里克上瘾的老鼠接受18-MC后，它们的多巴胺水平急剧下降。当老鼠下次获得每天一小时的乐趣时，它们只是说不。“这是一种据说能减少渴望、减少自我用药的药物，而且它似乎也能阻断一个关键的神经化学相关物，”格里克说，“但真正的问题是它究竟是如何做到这一点的。这个问题困扰了我们好几年。”
大脑中的活动发生在突触处，神经元和受体几乎接触。神经元释放称为神经递质的化学物质（血清素和多巴胺是其中两种），神经递质找到特定的受体。通过使用一种隔离受体的技术，称为膜片钳电生理学，格里克的同事马克·弗莱克发现18-MC只有效地阻断一种受体（伊博格碱阻断多种受体，这解释了它的许多副作用）。这种受体聚集在大脑中两个非常特定的区域，这两个区域通过一个称为缰核-脚间核通路连接。
自20世纪60年代以来，科学家们就知道大脑的主要奖赏回路是中脑边缘多巴胺通路。当老鼠被连接电极，可以通过按压杠杆来刺激这条通路时，它们会产生一种即时而无法满足的渴望。“这是一种惊人的现象，”格里克说，“老鼠醒来后，只要找到杠杆，就会疯狂地按压它。它们甚至会为了它而放弃食物和水。”当格里克回顾并检查20世纪80年代进行的类似研究时，他发现如果老鼠被允许刺激大脑的另一个区域——内侧缰核，它们也会表现出同样的行为。碰巧的是，内侧缰核也是缰核-脚间核通路的一部分。“我们认为我们发现了一个被忽视了15年的替代奖赏系统，”格里克说。
这两个通路紧密相连，次级奖赏系统似乎能够调节主通路活动。当18-MC结合到替代回路中的受体时，它会向主回路发送一个信号，减弱其反应性。在后来的一项研究中，当老鼠被直接注射18-MC到这个次级通路时，它们几乎停止了自我注射吗啡——至少一天，有时甚至持续几周。
尽管越来越多的证据表明18-MC是一种简单而彻底的戒除毒瘾的方法，但格里克和洛特索夫一样，在筹集资金用于人体试验方面遇到了困难。他说，问题在于“瓜田李下”。1995年，美国国家药物滥用研究所召集了一个由9名学者和9名制药行业成员组成的小组，审查所有现有的伊博格碱研究。据报道，在听取了洛特索夫和其他人的陈述后，小组成员中有16人投票决定停止伊博格碱的人体试验。不幸的是，格里克说，18-MC也受到了同样的牵连。“我一遍又一遍地重复同样的斗争，”他说，“人们把18-MC和伊博格碱混为一谈，我一直在强调同一点——我们拥有更好的东西。”
与此同时，格里克每月大约会接到三通来自瘾君子及其家人的电话。“他们绝望地寻求任何帮助，”他说，“他们尝试了一切。他们总是想知道我什么时候能给他们18-MC，这真是无望。我暂时还没有能力做到这一点。”
