研究古代病毒或可让人类免受现代疾病侵扰

我们物种面临过的最致命、最具毁灭性的敌人，从未出现在战场上。它们潜伏在我们的皮肤、血液和骨骼之中。

在人类历史甚至更早的时期，病毒和细菌曾导致数百万人死亡或虚弱不堪。研究人员已解开了其中一些病原体的故事，最著名的是引起瘟疫的鼠疫杆菌（Yersinia pestis）。但关于麻风病、乙型肝炎和梅毒等其他顽疾的起源和演变的研究，却一直含糊不清或矛盾重重。

如今，两项关键进展——古代DNA样本激增和强大的数据处理程序——使得科学家能够以前所未有的方式研究致病细菌和病毒。

“就在六个月前，古代人类病毒的样本还非常少，”剑桥大学的计算生物学家Terry Jones说。“说到‘古代’，300年就算古老了，而且只有两三个样本。现在我们发现了有7000年历史的病毒……我们几乎是凭空从零开始。”

Jones和他的剑桥大学同事、计算生物学家Barbara Mühlemann是5月份在《自然》（Nature）杂志上发表了已知最古老的乙型肝炎病毒（HBV）基因组的团队的关键成员。这个距今约4500年的样本，是在研究人员梳理有史以来最大的古代人类DNA数据库之一时发现的十几个古代HBV基因组之一。

该论文的联合第一作者Mühlemann表示，研究进展不仅体现在研究人员能够发现的古代病原体的年代跨度上，还体现在发现的数量上：“以前我们可能只看到一个基因组被测序，现在我们看到三个、十个或十二个。”

Jones和Mühlemann的HBV基因组作为最古老的世界纪录保持者的时间很短：同一周，《eLife》在线期刊报道了一个独立团队发现了距今7000年的其他HBV基因组，包括当时已灭绝的、此前科学界未知的菌株。

大海捞针

寻找古代病原体是古遗传学的一个新分支，古遗传学专注于从动物（包括人类）和植物中提取和测序古代DNA（aDNA）。处理宏观生物的aDNA的主要挑战是降解——遗传物质会随着时间分解——以及污染。

例如，对测序人类aDNA感兴趣的古遗传学家会从人类遗骸中提取样本，过滤掉现代和非人类的遗传物质——这通常是微生物污染的结果——然后查看剩余部分。而古代病原体搜寻者则会采用同一份样本，并试图识别每一个遗传密码片段。

事情就变得复杂起来。研究人员估计，细菌及其近亲古菌可能多达一万亿种，而动植物、真菌和藻类加起来约有800万种。更复杂的是，细菌尤其以水平基因转移而闻名：它们会从其他生物体中获取DNA片段并整合到自身中。此外还有病毒，有些病毒携带DNA形式的遗传密码，有些则携带RNA，这都增加了识别的难度。

“我们不会选择研究什么。我们查看数据，看有什么结果出来，”Jones说。“可能是宿主的遗传物质，也可能是寄生虫、细菌、另一种病毒，或者是他们死前一天吃下的食物的DNA，甚至是他们接触过的东西。”

研究人员估计，细菌及其近亲古菌可能多达一万亿种，而动植物、真菌和藻类加起来约有800万种。

强大的新软件工具可以筛选样本中的所有古代遗传碎片，并将其与广泛生物多样性中数百万种生物的序列进行匹配。

然而，限制依然存在。尤其是病毒，它们是狡猾的目标。例如，通过血液传播的HBV会在个体体内（包括骨骼中）潜伏多年。但许多其他病毒会导致急性感染，无论是否致命，都不会留下其存在的痕迹。

“你期望在古代人类DNA样本中找到的病毒数量并不多，”Jones说。

铭刻于骨

然而，细菌可能更容易被发现。一些细菌疾病，如麻风病和梅毒，会在患者骨骼上留下独特的痕迹。引起麻风病的麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）会损害周围神经，降低感觉。随着时间的推移，这会导致受伤和感染的风险增加，引起局部细胞死亡。骨骼，尤其是四肢骨骼，会溶解。梅毒，由梅毒螺旋杆菌（Treponema pallidum）引起的一种疾病，会导致骨骼周围结缔组织的炎症，并可能引起骨损伤。

6月，苏黎世大学的古遗传学家Verena Schuenemann及其同事在对带有骨损伤的人类遗骸进行采样后，发表了三个梅毒螺旋杆菌（T. pallidum）的基因组。这些遗传物质可能看起来并不古老——这些个体被埋葬在17世纪墨西哥城的一处公墓里——但它们是已知最古老的梅毒螺旋杆菌基因组，也是首次从考古材料中测序的，这是一项早期研究的科学家们认为“不可能”完成的壮举。Schuenemann将此归功于一个名为MALT的新程序，该程序可以在几小时内处理数亿个遗传序列。

Schuenemann还利用MALT在几处中世纪欧洲公墓的、带有表明疾病的骨骼畸形的个体中发现了10个新的古代麻风分枝杆菌（M. leprae）DNA样本。这些基因组于5月发表在《PLOS Pathogens》杂志上，其中包括当时已发表的最古老的麻风分枝杆菌基因组：一个约1500年前的英国样本。

2005年，一项早期试图了解麻风分枝杆菌演变的研究得出结论，该病原体最有可能起源于中东或东非，只有少数菌株传播到欧洲。但新发表的古代基因组显示，该细菌几乎所有的主要菌株都存在于欧洲。

“麻风分枝杆菌的演化历史比之前认为的要复杂得多，”Schuenemann说。“早在（中世纪）欧洲，我们就发现了比假设更高的多样性。”

事实上，最新的发现暗示麻风分枝杆菌可能起源于西欧亚，也许就是欧洲本身。

宏观图景

关于梅毒起源的看法也正在被修正。它常被称为“新大陆疾病”，被认为是在欧洲人广泛接触美洲原住民后才传播到全球的。但有一些不确定的骨骼证据表明，梅毒及相关疾病已在全球存在了数千年。这三个新的梅毒螺旋杆菌（T. pallidum）基因组不足以明确回答这个问题，但它们是宝贵的拼图碎片，研究人员总有一天可以用它们来描绘全景。

同样，7月发表在《Current Biology》上的一项研究描述了在北欧发现的引起致命肠热病的鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica）的最早证据。这种细菌在约800年前死于挪威的一位年轻女性的骨骼和牙齿中被发现。令人惊讶的是，发现的特定变种在如今的欧洲和北美地区很少见；它在亚洲和非洲更为常见。根据1月发表在《Nature Ecology & Evolution》上的一项研究，在16世纪墨西哥的受害者中也发现了同类型的细菌。

综合来看，这些数据让研究人员能够深入挖掘鼠伤寒沙门氏菌（S. enterica）的过去，而这在过去是不可行的，因为当时只有该病原体的现代基因组可供研究。他们的结论是：这种细菌曾经在全球范围内更为普遍，比人们认为的要古老数千年——并且可能通过与早期驯养猪的接触而传染给人类。

对其他不太为人所知的病原体进行的类似近期研究，正在重新定义我们共同的历史。Jones和Mühlemann与同事合作，于7月在《PNAS》上发表的一项研究，利用aDNA改变了我们对人类细小病毒B19（B19V）的认识。这种病毒会导致一种常见的、轻微的儿童疾病，但在成人身上可能产生更严重的后果。此前基于现代菌株的研究表明B19V起源于20世纪初，但《PNAS》的研究发现它存在于距今高达6900年的人类遗骸中。

古代病原体搜寻者最终会找到多古老的病原体？

“aDNA保存的普遍假设是100万年，”Schuenemann说，她补充说，有些微生物比其他微生物更容易保存。“我其实有希望找到非常古老的麻风分枝杆菌（M. leprae）DNA；它有一层非常厚的额外细胞壁，似乎也能保护其DNA。”

虽然发现古代病原体遗传物质的时间上限尚不确定，但发现的每一个新基因组都提供了更深层过去的线索。

例如，今年早些时候在《eLife》研究中提出的三个古代HBV基因组，与目前仍感染非洲非人类灵长类动物的菌株关系比与现代菌株更密切。这可能支持一种理论，即该病毒最早的人类宿主可能在该大陆上。Jones认为，HBV甚至可能存在于我们祖先的物种中。

“它没有感染更早的物种的可能性有多大？”他问道。“这种病毒已经存在了数亿年。我们才刚刚开始打开窗户去了解真相，但我们离真相的底部还远着呢。”

这项新研究不仅仅是回顾过去。每年近百万人死于乙型肝炎感染并发症，麻风病每年仍感染20多万人。梅毒被认为是一种重新出现的全球公共卫生威胁，每年约有600万新病例。

“研究古代病原体对当今的病原体有着重要的启示：了解一种细菌的演化、它过去的传播和多样性，可以更好地认识这种细菌是如何随着时间推移而变化并适应环境变化的，”Schuenemann说。

而且，由于基因转移和其他演化的奇特之处，细菌和病毒在适应方面尤其狡猾。

“灭绝的动物化石不会再回来，但在病毒的情况下，它们会回来，”Jones说。“它们的一部分会回来。例如，你永远不会看到一头长着猛犸象头的象，但病毒可能会这样。当我们研究过去时，我们就知道未来可能发生什么。它让我们能够预测未来的变化。”

Gemma Tarlach是《Discover》杂志的高级编辑。

[本文最初以“认识你的敌人”为题刊登在纸质版杂志上。]