尼古丁，神奇药物？

每一种成瘾药物都必须有其存在的意义。吗啡仍然是迄今为止发现的最有效的止痛药之一。可卡因的化学表亲利多卡因仍被医生和牙医用作有效的局部麻醉剂。即使是邪恶的酒精，适度饮用也能降低心脏病发作、骨质疏松症、类风湿性关节炎和其他各种疾病的风险。

现在轮到尼古丁了，它可能是最不可能被憎恶的奇迹药物。

如果过去六年发表的数十项人类和动物研究在大型临床试验中得到证实，那么尼古丁——终于摆脱了其有害的宿主烟草，转而通过口香糖或透皮贴剂输送——可能会被证明是一种奇特、难以置信的有效药物，可用于缓解或预防多种神经系统疾病，包括帕金森病、轻度认知障碍（MCI）、图雷特综合征和精神分裂症。它甚至可能足以增强注意力，从而可以被视为一种认知增强剂。哦，对了，它长期以来一直与减肥有关，并且已知的安全风险很小。（尽管实际上，关于日益流行的电子烟的安全性研究很少。）

尼古丁？是的，尼古丁。

事实上，尼古丁被证明无效的唯一用途，正是它获得美国食品药品监督管理局批准、在药店非处方销售、由消费者购买并被许多州医疗补助计划覆盖的用途：戒烟。2012年1月，一项对787名近期戒烟成年人的为期六年的后续研究发现，使用贴剂、口香糖、吸入器或鼻喷剂等尼古丁替代疗法的人，其长期复吸率与未使用这些产品的人相同。那些没有咨询就试图戒烟的重度吸烟者，如果使用了尼古丁替代产品，复吸的可能性实际上是两倍。

如果关于尼古丁益处的有前景的研究能够得到证实，那么医生和监管机构将不得不面对一个棘手的难题：如何支持一种与世界上最严重的公共卫生灾难之一相关的药物。

“我明白吸烟有害健康，” SRI International（位于加州硅谷的一家非营利性研究机构）神经退行性疾病项目主任、神经科学家Maryka Quik说。“我父亲死于肺癌。我完全理解。”

然而，多年来，她发表了数十篇关于尼古丁在哺乳动物大脑中有益作用的研究。“尼古丁的整个问题在于它恰好存在于香烟中，”她说。“人们无法将这两者在脑海中区分开来。”

调节大脑

尼古丁奇特益处的第一个线索来自于 Harold Kahn，一位美国国立卫生研究院的流行病学家于1966年发表的一项研究。Kahn 利用对1917年至1940年间在美国军队服役的293,658名退伍军人的健康保险数据进行了分析，发现了吸烟与死亡率之间的已知关联。在任何给定年龄，吸烟者死于肺癌的可能性是非吸烟者的11倍，死于肺气肿的可能性是非吸烟者的12倍。口腔癌、咽癌、食道癌、喉癌……等等。但在通常的嫌疑对象中，有一个异常情况脱颖而出：非吸烟者死于帕金森病的几率是吸烟者的三倍。

研究人员在跟进时，原本预计这一发现仅仅是Kahn数据中的统计异常，但结果却迅速得到了证实。为了排除吸烟可能具有健康益处的令人不快的假设，专家们推测这种关联仅仅是因为吸烟者因癌症、心脏病和肺部疾病英年早逝，未到可能患上帕金森病的年龄。（这种神经退行性疾病影响约1%的60岁以下人群，到80岁时上升到约4%。）

然而，1971年，约翰霍普金斯大学的流行病学家Irving Kessler和Earl Diamond发表了一项研究，比较了近期被诊断出患有帕金森病但仍在世的巴尔的摩居民的吸烟史与年龄匹配的对照组。果然，他们发现帕金森病患者的吸烟史明显少于其他居民。

那么，烟草中有什么东西会损害心脏、肺部、牙齿和皮肤，却能神奇地抵御一种脑部疾病呢？1979年，加州大学洛杉矶分校的神经生物学家Marie-Françoise Chesselet发现，尼古丁可以提高多巴胺水平，而多巴胺是一种对提高注意力、寻求奖励行为和成瘾（从赌博到毒品）至关重要的神经递质。

多巴胺还有助于控制运动。大脑中负责计划和控制运动的、近乎逗号状的纹状体中的尼古丁受体，位于调节和释放多巴胺的神经末梢附近。Chesselet发现，即使是小剂量的尼古丁，也能刺激纹状体释放多巴胺，从而为本会失控的运动踩下刹车。

这个作用提示了为什么尼古丁可以帮助治疗帕金森病。帕金森病在1817年英国医生James Parkinson（该病后来以此命名）的论文中被称为“震颤麻痹”，其特点是颤抖、行走困难、协调性差以及所有其他运动障碍。尽管其根本原因仍未查明，但神经科学家们早就知道，随着症状的加重，纹状体中产生多巴胺的神经元会死亡。

自20世纪60年代以来，该病最标准的治疗方法是左旋多巴（也称为L-多巴），这是一种可以穿过血脑屏障的多巴胺前体。但这种药物并不完美：L-多巴治疗最终会引起运动障碍——手部，有时甚至是头部和躯干的快速、不自主的运动。

综合这些不断涌现的证据，Quik决定通过给予尼古丁来治疗松鼠猴的帕金森病。在她2007年发表的一篇具有里程碑意义的论文中，她报告说，这些猴子的震颤和抽搐减少了50%，而对于那些已经接受L-多巴治疗的猴子，尼古丁使运动障碍减少了35%。此后，Quik和其他人在大鼠、小鼠和非人类灵长类动物身上进行了类似的研究，也发现了类似的效果。总之，通过驱动多巴胺，尼古丁似乎能够缓解帕金森病引起的震颤和抽搐，甚至是由主要的帕金森病药物引起的运动障碍。

等待人类证据

鉴于这些发现，人们可能会合理地问，在医学文献中有多少关于普通非处方尼古丁贴剂或口香糖作为帕金森病进展预防措施的临床试验已经发表。“在人类身上，没有，”佛蒙特大学医学院的神经学家James Boyd说。但这很快就会改变。Boyd目前正在进行两项这样的研究。第一项研究始于2010年，是一项为期12周的小型随机试验，旨在测试尼古丁贴剂是否能减轻帕金森病的另一个常见问题：冲动性。

记住，帕金森病涉及多巴胺的流失，而多巴胺是一种不仅调节运动，还调节成瘾行为的神经递质。长期以来，人们观察到患有帕金森病的人往往比普通人更低调、更规避风险，仿佛他们天生就患有多巴胺水平偏低。然而，当他们服用L-多巴时，有些人会转向寻求奖励的另一极端，出现赌博或性成瘾。Boyd希望尼古丁能将这些患者推回中间地带。

他也是一项随机试验的主要美国研究员，该试验于去年年底在德国启动，现已在美国进行，旨在测试尼古丁作为治疗药物的价值。该研究旨在回答普通的非处方尼古丁口香糖或贴剂是否能阻止帕金森病的进展。为了得到答案，该研究的一个组成部分将考察该化学物质是否能缓解几乎所有服用L-多巴的帕金森病患者最终会发生的扭动、旋转的运动。

帕金森病以外

在研究人员等待帕金森病研究结果的同时，他们也在探索尼古丁治疗其他疾病的潜力。

“尼古丁有独立的机制可以保护脑细胞，除了它对多巴胺的影响，”Boyd说。“烟碱受体的一个功能是调节钙进入细胞。尼古丁的存在增加了细胞内钙的量，这似乎改善了细胞的存活。”

尼古丁可能具有抗氧化作用，可以清除新陈代谢的副产物产生的有毒自由基，从而保护大脑。尼古丁的神经保护作用在一项涉及67名早期阿尔茨海默病患者的随机临床试验中得到了研究，这些患者的记忆力略有损伤，但决策和其他认知能力仍然完好。他们连续六个月接受15毫克的尼古丁贴剂或安慰剂。结果发现“尼古丁与注意力、记忆力和心理运动速度有显著改善”，并且具有出色的安全性和耐受性。

其他研究表明，尼古丁在增强注意力方面可能与哌甲酯（利他林）和促进清醒的药物莫达非尼（Provigil）一样有效。2008年，范德堡大学医学院认知医学中心主任Paul Newhouse在纳什维尔比较了15名非吸烟ADHD患者在佩戴7毫克尼古丁贴剂或安慰剂贴剂时在系列认知任务上的表现。在佩戴尼古丁贴剂仅45分钟后，这些年轻人的冲动抑制能力、延迟奖励能力以及记忆图像的能力显著提高。

即使是没有被诊断出任何疾病的人也可能从尼古丁中受益。英国苏塞克斯大学的心理学家Jennifer Rusted称这种药物为“我们目前最可靠的认知增强剂”。除了提高视觉注意力和工作记忆外，Rusted的研究表明，尼古丁还能提高前瞻性记忆：记住并执行先前意图的能力。（当你的母亲让你回家途中在杂货店买一罐泡菜时，她就给你出了一个前瞻性记忆的挑战。）

“这是一种很小的效果，也许能提高15%，”Rusted说。“对于健康的年轻人来说，它不会产生巨大的影响。但我们认为这是因为它能让你更快地重新分配注意力。”简而言之，这种药物似乎通过帮助使用者屏蔽不相关的刺激，从而使重要信息脱颖而出。

屏蔽刺激的能力也可能使尼古丁成为精神分裂症的治疗方法，因为患者会被大多数人会忽略或迅速忽略的景象、声音和想法所压倒。美国、加拿大和德国的研究表明，尼古丁能够提高精神分裂症患者集中注意力以及回忆近期事件的能力。此外，强效抗精神病药物氟哌啶醇常会引起运动障碍，而Quik在2007年的研究已证明尼古丁可以缓解这种症状。

不是大恶魔

也许最令人惊讶的是，在Boyd和其他人的研究中，尼古丁在用于治疗疾病时并未引起成瘾或戒断。这些发现与尼古丁作为已知最易成瘾物质之一的声誉背道而驰，但这种声誉建立在神话之上。有些人声称烟草的成瘾性可能与海洛因一样高。但正如科学家们所知，让小鼠或其他动物单独对尼古丁上瘾是非常困难的。正如2007年《神经药理学》杂志上的一篇文章所说：“烟草使用是所有滥用药物中成瘾率最高的之一。” 矛盾的是，在实验室里几乎不可能让动物对纯尼古丁上瘾，尽管它有轻微愉悦的效果。

同一项研究发现，烟草烟雾本身是增加尼古丁成瘾性的必要因素。例如，2005年，加州大学欧文分校的研究人员发现，动物自我服用尼古丁和乙醛（烟草中发现的一种有机化学物质）的组合的频率明显高于单独服用任何一种化学物质。2009年，一个法国研究小组发现，将尼古丁与烟草中发现的五种其他化学物质——矮脚草碱、去甲烟碱、烟碱、可替宁和烟碱——混合，会显著增加大鼠的过度活跃性和对混合物的自我给药，而单独使用尼古丁则不会。

简而言之，美国仍有4530万吸烟者，占成年人口的19.3%，他们不是尼古丁瘾君子。他们是尼古丁-矮脚草碱-去甲烟碱-烟碱-可替宁-烟碱-乙醛-还有谁知道什么鬼东西的瘾君子。正是烟草，拥有其数千种化学成分，才理所当然地配得上我们作为成瘾性“大恶魔”的恐惧和憎恨。而单独的尼古丁：没那么严重。

尽管存在潜在益处和明显的安全性，但像Boyd这样的研究人员仍然希望获得更多证据，才会推荐使用尼古丁贴剂治疗除FDA批准的（但似乎无效的）戒烟目的之外的任何疾病。“尼古丁有潜在的药物相互作用。它可以干扰降压药。推荐一种没有良好长期安全数据的东西——这是错误的，”Boyd说。

对Quik来说，其好处是显而易见的。“人们已经测试了他们所有喜欢的药物来帮助治疗帕金森病和其他神经系统疾病，”她说。“现在轮到尼古丁了。”

本文最初以“尼古丁疗法”的标题印刷。