肠道细菌在焦虑和抑郁中的作用：不仅仅是心理作用

本文最初发布于2020年10月4日。

本文刊登于2020年11月《发现》杂志，标题为“肠道感觉”。订阅以获取更多类似故事。

汤姆·彼得斯身体的每一根肌肉纤维似乎都在密谋让他留在床上。他的抑郁症——十多年来偶尔造访的客人——在2019年夏天再次出现，他的腿和胳膊像灌了铅一样。一想到要在电脑前度过另一个12小时的工作日，他就充满了恐惧。作为一名股票技术日内交易员，他需要不断回应要求苛刻的客户。当他的大脑不断以最高音量播放他过去的失败时，这感觉是不可能完成的任务。

处理如潮水般涌来的工作信息成了一项西西弗斯式的任务。“总有一种压倒性的恐惧，我不会从中走出来，我总是会这样，”彼得斯说。“那可能是最可怕的事情。”

50岁的彼得斯曾读过关于情绪益生菌的文章，这些益生菌菌株被宣传为有助于治疗抑郁症和焦虑症，但他从不觉得它们适合自己。“我非常怀疑，”他说。当他的妻子，当时正在与恐慌症作斗争，尝试了情绪益生菌并看到她的发作减少时，他开始重新考虑。去年夏天他的抑郁症状复发，他过去尝试的百忧解已经失去效力，他的妻子上网给他订购了一瓶她正在服用的相同燕麦色胶囊。

几十年来，专家们嘲笑肠道细菌影响心理健康的观点。许多人称之为边缘理论。然而，越来越多的证据表明肠道微生物深刻地影响着我们的思维和行为。目前正在进行人体试验，以研究这些肠道细菌如何影响心理健康并促进我们的整体幸福感。如果结果成立，新的基于细菌的疗法可能会扩展几十年来一直停滞不前的心理健康治疗领域。

阅读更多： 给你的微生物喂食什么

“目前的[心理健康]治疗效果不佳，”卡尔加里大学精神病学家兼微生物研究员瓦莱丽·泰勒说。“即使它们有效，许多也难以忍受。人们感到绝望。”

肠道细菌与心理健康：不仅仅是感觉

任何在演讲前几分钟冲向洗手间或在公开场合受辱后感到一阵恶心的人都知道肠道和大脑是相连的。医生们自古以来就推测这种联系。希波克拉底曾说过“所有疾病都始于肠道”，他推测黑胆汁从脾脏溢入肠道会带来忧郁的情绪。

随着科学家对人体肠道中的微生物了解得更多，这些理论在几个世纪以来变得更加复杂。（我们现在知道它们有数万亿之多。）到19世纪末，医生们认为“忧郁症”（当时抑郁症的常用术语）是由肠道微生物过度生长引起的。但当时的医生对这些微生物在体内的作用知之甚少。因此，早期基于肠道的治疗——包括针对精神分裂症的重大腹部手术——注定会失败。

快进一个世纪，2000年代对肠道细菌进行快速基因组测序的数据显示，微生物执行着一系列身体任务。进一步的研究表明，一些肠道细菌可能影响心理健康。事实证明，我们每个人都是微生物多于人类：体内细菌细胞的数量至少是人类细胞的1.3比1。人体肠道拥有超过100万亿个这些细菌——一个复杂、相互依存的微生物宇宙，夹在你的胸腔和脊柱之间。

虽然人类基因组大约有25,000个基因，但肠道中的微生物群表达着大约300万个不同的基因。许多这些细菌基因有助于构建让你消化食物、抑制有害微生物甚至感受情绪的分子。首先，肠道中的细菌产生你体内大约90%的血清素——是的，就是那种调节情绪、促进幸福感的快乐荷尔蒙。

阅读更多： 你的微生物群不仅仅由你喂食什么来塑造

对于彼得斯来说，在经历了传统选择的漫长过程之后，新途径的前景看起来很诱人。他曾多次服用百忧解——一种选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）——并怀疑自己是否已经用尽了这种药物的潜力。“我停了一段时间，然后又重新开始服用，我感觉我产生了某种抵抗力，”他说。这对于几乎所有长期服用SSRI治疗抑郁症的人来说都是一个熟悉的故事。

几年前，当彼得斯以前剂量的百忧解效果不佳时，他的精神病医生给他开了一种新的、更高剂量的药，但这带来了烦人的副作用。“服用更高剂量时，我觉得自己更迟钝了，”彼得斯说。“这让我发疯。”那种持续不断的脑雾的记忆促使他尝试益生菌。

迷走神经中发生的事情以及肠道细菌如何影响大脑

在2000年代中后期，爱尔兰科克大学学院的约翰·克莱恩是首批探索肠道微生物对大脑影响的人之一。作为一名受过训练的神经生物学家，克莱恩曾证明，从出生起就承受压力的老鼠后来表现出肠易激综合征（IBS）和情绪障碍的迹象。“当它们长大后，”克莱恩说，“它们患上了一种全身综合征。”这一发现与医生们的观察结果相呼应，即许多有消化道症状的患者也有心理健康问题，反之亦然。

2009年，当Cryan实验室的研究人员从压力过大的老鼠身上采集肠道细菌并进行测序时，他们发现了一些令人惊讶的东西：压力过大的动物——那些更容易出现心理健康问题的动物——比它们更放松的同类拥有更不多样化的肠道微生物群。“这让我们开始思考——如果你给动物施加压力，[也许]微生物群中会留下一个持续存在的特征，”Cryan说。

在过去十年左右的时间里，更多的实验室开始报告肠道细菌会产生一系列化合物，以令人惊讶的方式影响思维，对情绪健康既有好处也有坏处。梭状芽胞杆菌属中的一些细菌会产生丙酸，这会减少身体产生情绪提升的多巴胺和血清素。双歧杆菌等微生物会增强丁酸的产生，丁酸是一种抗炎物质，可以防止肠道毒素进入大脑。其他物种则产生氨基酸色氨酸，它是情绪平衡血清素的前体。

匹兹堡大学临床研究心理学家劳伦·比尔斯玛表示，其中一些化学物质并非通过血液从肠道传递到大脑，而是通过中间通道影响大脑。其中一个主要通道是迷走神经，它就像大脑、肠道和人体其他器官系统之间的通信高速公路。最近发现的神经足细胞可以激活或失活迷走神经，迷走神经与大脑中的神经元连接。研究表明，某些肠道细菌有助于激活这些神经足细胞。

虽然研究人员仍在绘制他们称之为“肠脑轴”——胃肠道和中枢神经系统之间的双向通信链接——的运作机制，但许多人已经认为它为心理健康治疗创造了一个重要的潜在途径。与精神病学家谈论抑郁症等精神疾病的病因时，“你会得到10个机制的清单，”生物技术公司Holobiome的联合创始人兼首席执行官菲利普·斯特兰德维茨说。“当你与微生物群的专家交谈并问他们是否可以影响这些机制时，答案大多是肯定的。”

自从肠脑轴的概念成为主流以来，实验室已经积累了更多证据来支持这一观点。今年早些时候，克莱恩和一个国际同事团队给一组受压小鼠定期服用一种双歧杆菌肠道微生物，持续五周。到最后，这些小鼠比以前更灵活、更活跃。它们也更愿意互动和探索新的区域。

在整个过程中，Cryan追踪了小鼠肠道细菌的变化。在用短双歧杆菌治疗期间，它们的肠道细菌开始产生更多的色氨酸。接受治疗的小鼠还产生了更多的脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白质，这种蛋白质有助于新神经元的生长。

即使科学家们强调肠道微生物治疗和症状改善之间的这些联系，因果关系的问题仍然存在：肠道细菌的变化真的会驱动情绪和行为的变化吗？越来越多的研究表明确实如此。

阅读更多： 狩猎采集者的肠道细菌可能揭示我们微生物组的历史

根据比尔斯玛和泰勒的说法，自2016年以来，几项创新研究表明，粪便移植可以深刻地影响行为。在一项中国研究中，当小鼠接受来自其他健康小鼠的粪便移植时，它们的行为保持不变。但是当小鼠接受来自有焦虑和抑郁迹象的供体的粪便移植时，小鼠开始表现出情绪障碍的迹象。《分子精神病学》杂志上发表的另一项研究表明，接受抑郁人类粪便移植的小鼠也出现了抑郁症状。另一方面，在2019年的一项研究中，接受来自无压力动物移植的受压小鼠开始表现出较少的抑郁症状。通过改变肠道微生物组，研究人员“实际上可以改变啮齿动物的行为，”比尔斯玛说，她没有参与这些研究。“这意味着存在因果效应。”

肠道细菌治疗抑郁症、焦虑症及其他精神健康问题

当然，减轻小鼠的抑郁样症状与向公众推广基于肠道的心理健康治疗还有很长的路要走。研究人员喜欢开玩笑说他们治愈了多少种啮齿动物的疾病。但泰勒对在人类身上复制肠道细菌治疗成功的前景抱有希望。

泰勒目前的方法是粪便移植，这正是你可能猜到的：人与人之间的粪便交换。通常，人们以药丸的形式摄入粪便。有时，医生会提供富含粪便的灌肠剂，以将新的微生物植入消化道。泰勒已经启动了两项小规模的粪便移植试验——第一项针对患有双相情感障碍的人，第二项针对患有抑郁症的人——以查明来自健康人类捐赠者的粪便是否能提升接受者的情绪和幸福感。她还在治疗前、治疗期间和治疗后采集受试者的肠道微生物组样本，以追踪任何显著变化。

口服益生菌疗法的人体研究进展稍快一些。一项针对小规模对照试验的调查发现，双歧杆菌和乳酸杆菌菌株总体上改善了抑郁症状，而其他研究显示对焦虑也有类似效果。2017年发表的一项澳大利亚研究甚至表明，富含益生菌的饮食可以在超过三分之一的人群中消除抑郁症。微生物对不那么常见的精神健康障碍也显示出希望：在2019年发表的一项日本试验报告中，29名精神分裂症患者中有12名在摄入特定双歧杆菌菌株后，其抑郁和焦虑症状在四周内得到缓解。

微生物学家杰伦·雷斯认为，影响人类大脑的肠道微生物宇宙可能比这些初步试验所暗示的还要大。雷斯和他在比利时VIB-鲁汶大学微生物学中心的研究团队已经从1000多人那里采集了粪便样本，扫描伴随他们报告的情绪症状的肠道微生物谱。到目前为止，他发现拥有更多丁酸生产肠道微生物（如某些类型的粪杆菌和粪球菌）的人生活质量更高，而粪球菌水平较低的人更容易患抑郁症。

最终，Raes预测将出现一种研究人员称之为“精神益生菌”的益生菌疗法。在这种潜在的治疗领域中，患有抑郁症、焦虑症或其他精神健康问题的人将定期对其肠道微生物组进行测序。那些体内与心理健康状况不佳相关的细菌水平较高，或体内健康人大量拥有的细菌水平较低的人，可以接受定制的益生菌或粪便移植，以纠正这种不平衡。

彼得斯开始服用的益生菌菌株——瑞士乳杆菌和长双歧杆菌——尚未经过大规模人体临床试验的验证。但它们在较小的人体研究中显示出一些改善情绪的希望。即便如此，在彼得斯第一次服用这些胶囊之前，他仍然感到自己天生的怀疑态度。

然而，在他新疗法开始大约一周后，他开始注意到一种微妙的情绪转变，这种转变很快变得更加明显。“我感觉更敏锐，更有活力——总体而言，心态更积极，”他说。“我觉得晚上更放松了。”在办公桌前工作一天不再像是在爬山搬石头。并不是说他异常快乐，也不是说他有取之不尽用之不竭的热情。相反，他感受到的是一种稳定的内心平静，仿佛他一直驾驭的波涛汹涌的浪潮已经消退。

肠道细菌对心理健康影响的试验场

科学家们表示，下一个精神益生菌的里程碑将是全面的临床试验，以证明微生物或微生物混合物是否能超越精神治疗研究中常见的安慰剂效应，从而提高幸福感。“你需要进行试验，而且这些试验需要安慰剂对照，”Raes说。“如果你的试验有效，你需要在一个指标人群中复制它。”

我们可能至少要等两年才能看到那些确切的结果。结果中的一个症结可能来自制药公司，以及它们能否识别出可观的利润。许多基于肠道的疗法含有天然存在的细菌，这使得它们难以申请专利。

“谁在赚钱？这不像在其他领域那样明显，”Cryan说。“如果这是一种药物策略，那就会非常清楚。”（Strandwitz计划通过专利微生物组合和特定的给药方式来解决这个问题。）

另一个问题是，虽然某些类型的细菌对大脑的影响比其他细菌更深远，但可能不会有对每个人都有效的“万能药”菌株。一些肠道细菌最好与多种菌株协同作用，这进一步使情况复杂化——尤其是在肠道细菌数量以万亿计，代表500多种不同物种的情况下。“一种细菌谱可能对一个人有益，而另一种则对另一个人有益，”比尔斯玛说。“研究结果并非总是前后一致。”对于粪便移植，很难精确控制患者接收到的细菌种类。

如果益生菌、粪便移植和饮食的组合确实证明了它们的价值，Raes说，基于肠道的疗法很可能被认为是药物和咨询等治疗的辅助手段，而不一定是替代品。“它将是故事的一部分。它不会是整个故事。”

逐步干预

由于目前的精神药物对许多人效果不佳，关于肠道研究发现的DIY尝试已经开始。在某些圈子里，家庭粪便移植已经大受欢迎，得到了好评如潮的见证。但专家强烈反对这样做，因为未经检测的粪便样本可能含有导致危及生命的细菌。“这极其危险，”Raes说。“你在家里这样做，你就无法控制。”

非处方益生菌提供了一种更主流的DIY选择。虽然医生普遍认为短双歧杆菌和嗜酸乳杆菌等常见菌株对人类食用是安全的——它们存在于酸奶、康普茶和开菲尔等食物中——但细菌是生物活性物质，因此摄入它们存在一定程度的风险。

在美国，补充剂行业基本不受监管。这意味着消费者必须相信公司关于益生菌含有标签上所列菌株的说法。

鉴于肠脑研究的快速发展，专家们并非都同意如何为寻求治疗方案的患者提供建议。Raes在任何基于肠道的疗法经过充分临床试验之前，都不会推荐它们。但Taylor认为，即使益生菌菌株对情绪的影响仍未证实，它们似乎也无害。当患者询问益生菌时，她不会阻止他们尝试。

彼得斯避免剖析那些驱散他抑郁的内部事件序列；他只是对它消失感到兴奋。压力和时间压力在他的工作中仍然存在，但他觉得自己更优雅地应对这些颠簸。“有些日子我能百分之百地专注，有些日子我效率不高，但更稳定了，”他说。“它不像溜溜球一样，一天高一天低。”除了益生菌，他还服用过去百忧解剂量的一小部分。这让他摆脱了旧的脑雾。“能够从我的一天中挤出额外的一两个小时，这样我就可以陪伴我的孩子——对我来说，这太棒了。”

我们对益生菌的了解

越来越清楚的是，一些益生菌有助于让你的肠道健康。一项对近期研究的重大综述表明，它们可以治疗肠易激综合征（IBS）和各种类型的腹泻。但选择（和虚假宣传）可能是一个碰运气的事情。例如，一种可以治疗流感或普通感冒症状的益生菌？几乎没有证据支持这一点。

至于对心理健康的影响，更大规模的人体试验将有助于确定它们的有效性。同时，十多年的实验研究帮助研究人员组建了一批有希望的细菌菌株。但感兴趣的人应谨慎行事。匹兹堡大学临床研究心理学家劳伦·比尔斯玛说，美国的益生菌补充剂行业“不受FDA监管，所以仍然存在风险”。

常见疗法包括：

发酵食品：泡菜、酸奶和开菲尔（一种发酵牛奶）等食物天然含有与抗抑郁作用相关的细菌菌株，如瑞士乳杆菌或嗜酸乳杆菌。这可能解释了有些人食用后报告情绪改善的原因。

瑞士乳杆菌和长双歧杆菌：这两种细菌组合——情绪益生菌产品中的常见组合——在人体和动物研究中都显示出一定的效果。在一项人体试验中，服用这两种细菌的人报告抑郁症状下降幅度大于服用安慰剂的人。这些细菌可能通过降低皮质醇等应激激素水平来改善情绪。

嗜酸乳杆菌：这种备受推崇的益生菌菌株在一项动物研究中激活了稳定情绪的肠道阿片受体。它还有助于增强肠道内膜，从而防止炎症化合物迁移到大脑。

伊丽莎白·斯沃博达是加利福尼亚州圣何塞的一位科学作家。她的最新著作是《英雄人生：如何释放你最棒的自己》。