在过去的 डेढ़年左右的时间里，Alysson Muotri 和他的团队一直在实验室里辛勤工作，沉迷于那些看起来平淡无奇、豌豆大小的细胞团。尽管它们外观不起眼，但像这样的细胞团却在神经科学领域掀起了轩然大波。它们是实验室培育的“大脑”。科学家们称之为脑类器官，它们是从干细胞在培养皿中培育出的、大脑皮层（负责记忆、语言以及很可能是自我意识等复杂功能的外部层）的基本三维模型。
Muotri 和他的团队并非第一个开发脑类器官的人。这些模型，有时被称为脑类器官，自 2013 年左右就已存在。但加州大学圣地亚哥分校的神经科学家 Muotri 的实验室及其合作者近年来在脑类器官的创新应用方面做出了几项贡献。2016 年，Muotri 参与撰写了发表在《自然》（Nature）杂志上的研究，该研究利用脑类器官证明了寨卡病毒如何导致出生缺陷。他还将脑类器官应用于自闭症的研究。今年早些时候，他报告了使用基因编辑工具 CRISPR 创建尼安德特化变体的初步结果。他和他的团队用现代人类拥有的一个名为 NOVA1 的基因的尼安德特版本进行了替换。这是一种所谓的“主调控基因”，可以影响数百种其他基因的表达。将尼安德特基因的等效基因通过 CRISPR 植入人类干细胞，使其演变成类器官，结果显示大脑结构反映了一些自闭症患者的差异。
如果说最后一点还不够令人震惊的话，那么最近，他的团队一直在努力推动脑类器官超越其目前的简单状态——通过将它们连接到机器人上，使三维模型能够与周围世界进行交互。
超越发育平台
关于脑类器官需要记住的一点是，它们并非完整的大脑。它们只是皮层非常基础的版本。它们甚至不包含大脑中通常会发现的所有细胞类型，并且经常缺乏输送营养的血管系统。（尽管其他实验室正在解决这个问题。）
它们非常基础，发育过程无法超过九个月，基本上相当于新生儿的大脑。即使拥有一个简单的人类皮层模型在实验室进行测试，也比使用动物模型更有帮助，但这种简单性只能让你走这么远。模型及其神经元和其他脑细胞网络的成熟度越接近成熟的人类大脑，研究人员从实验中获得的见解就越深入。
起初，Muotri 和他的团队认为这种发育平台可能源于他们培养类器官的方式。也许他们的实验方法需要微调。“但后来我们意识到，在人类神经发育中，也发生了类似的事情，”他说。“当你有一个新生儿时，这个阶段的网络还很不成熟。它们只有在你添加输入和输出来时才会得到完善和变得更复杂。这就是我们所缺失的。这些脑类器官没有接收到输入和输出。”
他们在脑海中反复思考这个问题，想办法为这些小小的细胞团提供信息。
他们考虑将类器官植入另一种动物，比如老鼠。（其他团队已经这样做过。）“但那样你就已经有了一个非常复杂的有机体在另一个大脑里，这会让一切都变得更复杂，”Muotri 说。然后，团队考虑用意志介质（大脑的化学信使）来刺激类器官。“但我们真的想模仿某种学习经历，”他说。“那时，我才想到机器人实验。”
获得反应
基本设置是这样的：将一个脑类器官连接到一个计算机上，该计算机也连接到一个像蜘蛛一样的四足机器人。计算机充当某种翻译器，接收来自类器官的自发电信号。接下来，根据研究人员的编程，计算机为信号分配一个功能——在这种情况下是“行走”——并将该信息输入机器人。然后，机器人向前行走。
Muotri 实验室在类器官实验中使用的像蜘蛛一样的机器人。（图片来源：Muotri Lab/UC San Diego）
Muotri Lab/UC San Diego
Muotri 实验室在类器官实验中使用的像蜘蛛一样的机器人。（图片来源：Muotri Lab/UC San Diego）
但这说起来容易做起来难。这一切都不是实时发生的。起初，这个过程需要数天。现在，Muotri 和他的团队已经将其缩短到大约 10 秒钟左右，尽管仍有很大的改进空间。“我的意思是，我们想要达到毫秒级别，”他说。“类似于人类大脑。”
尽管存在这个瓶颈，但他们的方法似乎奏效了。他们使用所谓的神经振荡——一种描述大脑波的说法——来衡量类器官的成熟度。神经振荡是大脑中不同频率的特定电活动的重复，研究人员通常使用脑电图（EEG）等工具来测量它们。
起初，团队在 EEG 读数上看到每分钟大约 3000 次尖峰的振荡——这对于常规神经元培养来说是正常的，并且大致与人类大脑早期发育阶段的水平相当。但现在，类器官的振荡已飙升至每分钟 300,000 次尖峰，“这正是您期望的出生后人脑的水平，”Muotri 说。“令许多人惊讶的是，我们能达到这种活动水平。”
为了进一步推动这种发展，该团队正在努力让类器官对其环境做出反应。
Muotri 将其比作我们婴儿时期的学习方式。“看着你的妈妈，你妈妈对你微笑，你也回报以微笑，”他说。“你接收到某种奖励机制。或者你开始走路，你意识到你需要某种平衡，然后你就会调整你的网络来实现这一点。”这就是他们通过类器官-计算机-机器人设置想要实现的目标。他说，目标是设计“网络必须以某种方式重组”的情况，并且类器官让机器人向后走而不是向前走。
尽管他们仍在努力解决如何实现这一点（并计划在明年秋天之前敲定），但 Muotri 和他的实验室对他们的研究方法有更长远的计划。
伦理未知数
最终，他们计划将所有这些尚未发表的研究与他们为创建尼安德特化脑类器官和旨在模拟自闭症等神经系统疾病的模型所做的工作联系起来。希望是使用他们的机器人平台来比较这些不同类型的类器官与典型的类器官，以了解它们在发育上的差异。
这项工作雄心勃勃，正如许多关于类器官的研究一样。而且，与其他利用这种有前景的新型大脑模型的实验一样，它正在步入未知的伦理领域。
“如果这些是肝脏类器官或肠道类器官，我认为没有人会担心，”Case Western Reserve University 的生物伦理学家 Insoo Hyun 说，他并未参与 Muotri 的工作。但脑类器官带来了一些重大的伦理问题，特别是因为研究人员相当肯定大脑皮层——类器官所代表的大脑区域——是自我意识的关键。
Hyun 说，通常情况下，在实验室中培养脑类器官意味着模型“基本上是一个没有身体的大脑状物体”。他将其比作一个感觉剥夺室，没有任何信号输入也没有任何信号输出。“但如果你有信号输入，并且你正在进行实验来观察它如何对刺激做出反应，那么你可能就开始为它提供一些它可能发展某种意识所需的必要支持了。”
而这种潜在的意识，无论其显现程度如何，都使得决定使用脑类器官最符合伦理的方式变得困难。这与围绕人工智能和机器意识潜力的担忧相似。
Muotri 自己也在努力解决这些问题以及公众的反应，并与伦理学家合作，听取他们对他的实验室推动脑类器官技术方向的看法。他说，到目前为止，他接触过的专家似乎并不太担心。
“他们担心的程度比我预期的要少，”他说。“我原以为公众会有不同的看法——认为这些是活生生的、有机的网络，现在已经连接到机器上，并可能统治世界。但他们认为公众不会这样看。我也不确定。我不知道。”
