锂既令人费解又极其有效。它是第一个用于治疗精神疾病的药物，50多年后，它仍然是最广泛使用的精神科药物之一。但那些给患者开锂药的医生仍然不知道它是如何起作用的，甚至不知道它为什么起作用。“它是精神病学中最神秘的药物，”美国国家精神卫生研究所的生物学家 De-Maw Chuang 说。“它很小，但却如此强大。”
与其他精神活性化学物质——如百优解（氟西汀）或安律凡（阿立哌唑）这样的大型复杂分子不同——锂非常简单。它是一种元素，是金属中最轻的，其化学性质类似于食盐中的钠。尽管如此，研究人员最近发现，锂可能接近于一种精神科的奇迹药物。它在大脑患有精神疾病的患者身上有两种非凡的功效：保护神经元免受损伤和死亡，并通过促进新的神经细胞生长来缓解现有损伤。除了作为情绪稳定剂的现有用途外，锂还可能有助于治疗或预防阿尔茨海默病、精神分裂症、中风、青光眼、卢伽雷氏症（肌萎缩侧索硬化）和亨廷顿舞蹈病——这一令人印象深刻的名单使其在《自然》杂志上获得了“大脑的阿司匹林”的绰号。
锂的情绪稳定作用是在20世纪40年代由约翰·F·J·凯德（John F. J. Cade）意外发现的。凯德是一位在澳大利亚墨尔本工作的独立精神科医生。凯德注意到，患有躁狂症的患者尿液中某种物质特别有毒，他正在调查尿酸是否是潜在的罪魁祸首。他将锂添加到尿酸中，使其更容易溶于水，然后将其注射到小鼠体内。锂似乎对尿酸有保护作用。凯德还注意到，注射后动物变得极其迟钝和没有反应。这个反应让他想知道：锂是否也能中和患者的躁狂症？
为了确保安全，他给自己注射了一针锂后，凯德将其注射到10名躁郁症患者身上。躁郁症是一种像过山车一样的精神疾病（也称为双相情感障碍），患者会经历极度的抑郁，然后是激动、狂躁的兴奋。结果非常惊人：所有10名患者都有所改善。其中一名男子，他“长达五年处于慢性躁狂兴奋状态，焦躁不安、不讲卫生、破坏性强、爱捣乱”，在三周内得到了改善。他出院并恢复了工作。
在美国，锂目前是双相情感障碍的一线治疗方法，这是一种危险的疾病，其自杀率是所有精神疾病中最高的。锂化合物，通常以碳酸锂或柠檬酸锂的形式给药，对双相情感障碍患者有三种有益作用：预防躁狂发作、缓解急性躁狂发作，以及在较小的程度上缓解抑郁。
几十年后，陈德茂（Chuang）继承了凯德的工作，他发现锂可以保护神经元免受损伤。在他的早期实验之一中，他和一位同事在试管中用谷氨酸处理神经细胞，谷氨酸会刺激神经元发出电信号。谷氨酸是一种天然的大脑化学物质，没有它我们就无法生存。但它有一个阴暗面：当大脑因创伤或中风而受伤时，细胞死亡并释放大量的谷氨酸，然后谷氨酸会刺激其他细胞死亡。亨廷顿舞蹈病患者体内也存在过量的谷氨酸，这是一种不治的退行性疾病，夺走了民谣歌手伍迪·格思里的生命。
当陈德茂将谷氨酸添加到他的实验室神经细胞培养皿中时，细胞都被摧毁了。但当他在加入谷氨酸之前将锂放入培养皿时，情况就大不相同了。“神经元几乎得到了完全保护，”他说。更好的是，这种保护作用在低浓度下即可实现，类似于精神科患者的用药剂量。陈德茂重复了使用百优解和其他抗抑郁药进行的实验，以查看它们是否具有相同的保护作用。它们都没有。这种神秘的小锂离子是独一无二的。
接下来，陈德茂想知道这种化合物是否可以在真实的活体大脑中保护细胞。于是他给大鼠喂食了锂两周，然后通过阻断脑动脉人为地引发了中风。与对照组的其他大鼠相比，锂将由此产生的脑损伤减少了一半。它甚至在人工中风后给予时也有助于预防损伤，这表明了一种重要的新医疗应用。为了拯救脑细胞，锂必须在中风后迅速给予——可能是在几小时内——但医院急诊室工作人员很容易就能学会这样做。
陈德茂发现，这种化合物还有其他作用，可能使其对亨廷顿舞蹈病有用，这是一种导致大脑称为纹状体部分细胞死亡的遗传性疾病。通过向大鼠纹状体注射一种兴奋性毒素——一种通过过度刺激神经元而破坏神经元的化学物质——他能够引起类似于亨廷顿舞蹈病中出现的症状：抽搐性运动和认知问题。然而，当陈德茂首次向大鼠施用锂时，毒素造成的损伤大大减少。他现在正在研究锂在亨廷顿舞蹈病基因工程小鼠模型中的作用，看这种药物是否可能有效。
2004年，以色列海法市的Eve Topf和国家帕金森基金会神经退行性疾病研究卓越中心的一个研究小组发现，锂在帕金森病小鼠模型中也具有类似的保护作用。陈德茂认为，这种金属也可能在其他导致大脑功能逐渐丧失的疾病中预防神经元死亡，例如卢伽雷氏症。
如果锂只做到这些，就已经很了不起了。但根据之前在美国国家精神卫生研究所、现就职于强生公司的精神科医生胡赛尼·曼吉（Husseini Manji）的研究，它似乎还能促进细胞生长。曼吉长期以来一直对双相情感障碍感兴趣，他当时正在研究锂化合物，以期对该疾病的病因有新的认识。“我们认为这些药物可能通过开启或关闭某些基因来起作用，”曼吉说。他的猜测是正确的，但他和他的同事们却惊讶地发现所涉及的基因：锂似乎影响着一个所谓的癌症基因BCl-2的行为，该基因在某些类型的白血病中发生突变。
其他研究人员发现，BCl-2基因的突变与白血病细胞的过度生长有关。曼吉决定研究BCl-2是否也可能改变双相情感障碍患者脑细胞的生长。他招募了一组正在接受药物治疗但效果不佳的双相情感障碍志愿者，让他们完全停药。然后，他使用磁共振成像（MRI）扫描他们的脑部（MRI可以显示大脑的解剖结构），让他们服用锂四周，然后再次扫描。
对双相情感障碍患者脑部的尸检研究表明，患者的额叶（控制高级认知功能的区域）比正常人小。该疾病导致额叶神经细胞萎缩，其分支和肢体像干枯的花朵一样枯萎。但曼吉第二次扫描的结果——在患者服用锂之后进行的——非常显著。“我们惊奇地发现灰质有所增加，”曼吉说。在正常志愿者中，该药物没有引起任何神经细胞生长。“它不是导致脑细胞失控生长，而是在修复损伤，”曼吉说。
这些发现指向对双相情感障碍更深层次的理解：它们表明，该疾病可能发生在神经细胞收缩到无法有效相互沟通的程度，尽管尚不清楚收缩是疾病的原因还是症状。曼吉推测，锂可能像一种天然的神经生长因子，帮助受损细胞重新建立连接并恢复神经回路。包括百优解和左洛复在内的抗抑郁药SSRIs也会促进脑细胞生长，这可能部分解释了它们的作用机制。
曼吉关于细胞再生的发现表明，锂治疗可能能够预防或治疗其他涉及脑细胞持续死亡的疾病。BCl-2基因也已显示出影响视神经细胞生长的作用，视神经是将眼球连接到大脑的一束神经纤维。青光眼会损伤视神经连接视网膜的末端，导致视力逐渐丧失。哈佛大学的董峰陈（Dong Feng Chen）进行的实验室实验表明，锂通过促进BCl-2的表达，不仅可以预防青光眼损伤，还可以帮助受损神经细胞再生，恢复视力。陈的实验表明，当患有受损视神经的小鼠与一种减轻疤痕的药物联合使用锂时，它们会再生一些细胞。
对锂的重新燃起的兴奋促使研究人员在墨尔本——约翰·凯德开创性实验的地点——对其进行测试，以查看它是否可以预防精神分裂症，这是另一种以脑细胞萎缩和死亡为特征的疾病。“这不是治疗精神分裂症的方法，”一位研究人员格雷戈尔·伯杰（Gregor Berger）谨慎地说，他现在是瑞士苏黎世Integrated Psychiatry Winterthur的精神科医生，但曾就职于墨尔本大学（他的办公室距离凯德的实验室只有几百码，实验室后来被拆除了）。“我们希望以与降胆固醇药物相同的方式使用锂——作为一种预防手段。”
精神分裂症的症状（幻觉、妄想、冷漠和认知问题）通常在青春期晚期或成年早期出现。因此，伯杰和他的同事们瞄准年轻人群，识别那些因家族史有精神分裂症或有轻度精神病症状（如听到有人叫自己的名字）而处于风险中的青少年。在他们中的任何一个人出现精神分裂症之前，以及在其中一些人出现精神分裂症之后，他对这些高危年轻人的大脑进行了质子磁共振波谱扫描。他的研究记录了脑容量的明显减少，这可能是由于神经元丢失。那么问题就来了：锂是否可以预防这种细胞死亡，从而预防这种疾病？
到目前为止，伯杰和他的同事们已经给30名患精神分裂症风险高的青少年和年轻成年人服用了锂。“他们服用锂后症状更少，感觉更好，但现在下结论还为时过早，”他说。如果他的研究成功，它仍然无法为已经患有该疾病的患者提供帮助。但是，预防即使是少数病例，也将是对一种难以治疗的、破坏性的、终身疾病的重大成就。
在探索锂的作用的过程中，宾夕法尼亚大学的发育生物学家彼得·克莱因（Peter Klein）发现了另一个有希望的应用。他注意到锂会阻断一种称为GSK-3的蛋白质的作用。这一发现立即暗示了与阿尔茨海默病的联系。患有阿尔茨海默病的人的大脑包含两种异常结构：称为神经原纤维缠结的辫状纤维和称为淀粉样斑块的坚硬、扁平的生长物。这两种异常以不同的方式形成，但GSK-3都与这两种过程有关，并且在施用锂后都会受到抑制。克莱因认为，锂的神经保护作用还可以减少阿尔茨海默病中看到的神经元损失。只有少数临床试验测试了该化合物在阿尔茨海默病患者中的效果，并且迄今为止结果不一。一些研究人员认为，它更有可能预防阿尔茨海默病，而不是改善已有该疾病的患者的认知能力。
锂并非一种完美的药物。在其早期，当研究人员和临床医生仍在摸索它时，他们发现其剂量窗口非常狭窄。“许多药物，你可以服用正常剂量的四倍，只会出现一些副作用，但不会太严重，”曼吉说。“对于锂，即使只多30%也会导致严重问题。”服用锂的人会出现轻微的手指颤抖。它会影响肾脏和甲状腺，过量则可能致命。然而，大多数这些副作用可以通过有能力的、足够了解的医生进行合理的管理，他们知道如何仔细调整剂量。
也许更大的障碍是锂的知识产权地位。没有人拥有这种药物的专利。它对任何人都是免费的。如果默克或辉瑞花费数百万美元来证明锂可以预防精神分裂症或预防阿尔茨海默病的最严重症状，那么任何其他公司都可以出售这种药物，从而从其竞争对手的研究中获利。“这是一个巨大的问题，”曼吉说。“没有大量资金，进行这些临床研究非常困难。美国国立卫生研究院可以提供部分资金，但必须由制药行业花费数百万美元。而他们不会为此投资。”他说，大多数锂的人体研究都陷入了停滞，因为成本太高。
因此，一些科学家不得不求助于自然实验，以更好地了解锂的潜力。大约20年前，加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，德克萨斯州水中锂含量最高的县，精神病院的وهوس（精神病）、神经症和人格障碍的收治率最低。其他研究表明，在饮用水中存在锂的地区，犯罪率较低。在日本，大分大学的研究人员发现，饮用水中锂的含量与自杀率之间存在相关性。
目前还没有人建议将这种矿物质添加到我们的供水中。但是，如果锂的护脑潜力真正得到证实，这种不起眼的元素可能会成为一种近乎现代的万能药。
