探寻制造男性真正想要的避孕药

想象一下这个场景：在非洲大草原上，一名猎人弓弦紧绷，弓身弯曲，当猎物进入视野时，他缓慢地吸了一口气。也许是一只高角羚，甚至可能是一头大象或长颈鹿——这些野兽可能会让人觉得太大了，不是一个弓箭手能射倒的。但箭头上有一个秘密武器：致命的毒药哇巴因。这种化合物是从撒哈拉以南非洲大部分地区的原生植物中提取的，它能使心脏停止跳动，有时只需几分钟。

令人惊讶的是：这种能使心脏停止跳动的毒药有朝一日可能成为我们男性避孕的最佳选择。

在分子层面，哇巴因是一种干扰剂。在全身，膜蛋白控制着盐进出细胞的运动，这种交换对细胞的生存和功能至关重要。哇巴因分子与蛋白质在此过程中使用的酶结合，并阻止交换。

哇巴因传统上会影响心脏细胞，导致心脏骤停。然而，今年早些时候，研究人员宣布他们已经修改了哇巴因分子，使其靶向仅在精子中发现的一种蛋白质所使用的酶。当酶堵塞并破坏细胞交换过程时，精子会失去游动能力——如果精子无法到达卵子，它们就无法使卵子受精。一项对大鼠进行的初步研究表明，这种药物既安全又有效。

明尼苏达大学药物化学系主任 Gunda Georg 说：“我认为这是一种非常有吸引力的男性避孕药研发思路。” Georg 是今年 1 月发表在《药物化学杂志》上关于哇巴因避孕潜力的研究的合著者。“一切都没有改变，一切都正常发育，但一旦射出，[精子]就不能再移动了。”

Georg 正在从事避孕研究的各种项目，但她对哇巴因最终能为男性提供一种新的避孕选择的潜力感到特别兴奋。

“我对这种方法和这个项目非常乐观，”她说。“我有一种感觉，这可能会成为赢家。”

哇巴因基男性避孕药要进入药店货架还需要很多年，如果它最终能够上市的话。科学家们四十多年来一直试图开发一种男性避孕药，但收效甚微。这是一条艰难的道路，充满了死胡同和弯路。但一小群研究人员仍在寻找那个难以捉摸的赢家。

不开玩笑

男士们，我们欠G.D. Searle & Co.（沙尔公司）——一个大人情。

五十多年前，第一家获得FDA批准的激素避孕药制造商Searle，使女性得以掌控自己的生殖系统。

如今，美国近 1000 万女性正在服用避孕药，约 80% 的女性在人生中的某个阶段使用过避孕药。避孕能力赋予了女性更大的性自由，也让许多女性在选择组建家庭之前更容易追求教育和事业。

男人们对此一直相当满意。毕竟，他们有避孕套可以用，如果有人想一劳永逸，输精管结扎术也是一个选择。

然而，这两种方法都不理想。在实验室测试中，避孕套的失败率仅为 2%。但在现实世界中，由于有时使用不当，这一比例跃升至 10% 以上。虽然输精管结扎术几乎 100% 有效，但它们在很大程度上也是不可逆的。尤其年轻男性，愿意承诺这一点的人并不多。

将男性这些有限的选择与女性可用的范围进行比较，女性的节育措施已经存在了几代人：药片、贴片、注射剂、宫内节育器（IUD）等，供那些希望避孕的人使用。

一些最广为人知的方法，例如避孕药，通过扰乱调节月经的荷尔蒙平衡，最终阻止成熟卵子从卵巢释放来发挥作用。鉴于基于荷尔蒙的女性避孕方法取得了成功，研究人员一次又一次地将荷尔蒙睾酮视为一种潜在的男性避孕药。

一个棘手的话题

自然产生的睾酮在精子生成中起着关键作用。将睾酮等合成激素组合引入血液，会让大脑相信已经产生了足够的睾酮，并应停止睾丸的生产。如果男性每天继续服用这种睾酮混合物，他们的自然激素生产水平将低于睾丸产生新精子所需的水平。几个月内，大多数男性将没有足够的精子来受精卵子。

更好的是，基于睾酮的男性避孕药应该是完全可逆的。如果男性停止服用，他们的精子数量将在几个月内恢复正常。他们可以选择在需要时要孩子。

这个概念将在今年夏天的一项涉及 420 对夫妇的试验中进行测试：男性将含有睾酮和合成性激素孕酮的凝胶涂抹在肩膀上。早期的一项初步研究表明该疗法对大多数男性有效，而规模更大的实验可能为该凝胶作为男性避孕药获得 FDA 批准铺平道路。

这项试验并非开创性的。睾酮之前已以药丸和注射剂的形式作为避孕药进行过测试，这可能为男性提供多种选择。

然而，睾酮从未被批准为男性避孕药。原因并非完全清楚。“这个概念很明确；睾酮应该有效。问题是它并非对所有男性都有效，我们不知道为什么，”华盛顿大学的生殖研究员约翰·阿莫里说。“如果你让 10 名男性开始使用激素避孕药，你会说，‘嗯，它对你们中的八九个会很有效。’”这使得失败率与避孕套大致相同。

另一个问题可能是潜在的不良副作用。睾酮是男性青春期体内充斥的同一种激素，参与含有睾酮的激素避孕研究的男性抱怨情绪波动、体重增加和痤疮等。然而，目前尚不清楚睾酮是否是罪魁祸首：许多测试的激素混合物也含有孕酮。无论如何，不止一项有前途的基于睾酮的试验因报告的副作用而失败。

回想一下2016年一项大型跨国男性避孕研究的情况。这项由世界卫生组织（WHO）赞助的研究，早期结果表明研究人员选择的注射型激素配方效果良好，位于弗吉尼亚州阿灵顿的生殖健康非营利组织CONRAD的研究员、该研究的合著者Doug Colvard说。

在320名参与者中，96%的人精子数量下降到足以使其不育。在试验期间，只有四名男性的伴侣怀孕，使失败率低于2%。

然后，在没有预警的情况下，这项研究被叫停了。

尽管世卫组织在两个月前审查了这项研究并允许其继续进行，但一个外部委员会再次审查了同样的初步数据，发现了安全隐患，从而突然终止了试验。

除了预期的痤疮病例增加外，研究人员还观察到情绪和行为变化超出预期。这些副作用似乎集中在跨国研究中特定地点的参与者身上。例如，Colvard说，在一个地点，“几乎所有男性都经历了调查员所称的‘情绪障碍’——他们似乎比接受注射前更激动。”

这项研究的过早结束令研究人员感到失望，尤其是因为如此大规模的研究很难获得资金和建立。

“整个领域都感到失望，有些人认为它不应该被停止，现有数据不应该成为停止的理由，”科尔瓦德说。

其他基于睾酮的男性避孕药主要试验也遭遇了类似的命运。十多年前，一项由两家主要制药公司组织、涉及 300 多名参与者的试验中，男性经历了情绪波动、痤疮爆发和体重增加。一名参与者甚至试图自杀。这项工作因此中断。

除了符合高安全标准外，潜在的避孕药还需要测试其长期有效性。但是，持续一年以上的男性避孕药试验却很少见。

国家卫生研究院儿童健康与人类发展研究所避孕药具开发项目主任戴安娜·布莱斯说：“我认为人们没有意识到，当你处理的不是致癌或危及生命的情况时，研究必须非常大规模和非常长时间，才能有足够的证据向FDA和服用者证明这是一种安全有效的方法。”

当然，已获批准的女性避孕药也伴随着副作用：体重增加和情绪波动很常见，还有可能致命的血栓风险。但医生之所以会为女性开这些避孕药，是因为怀孕本身就伴随着许多副作用，有些甚至严重或致命。例如，怀孕期间发生血栓的可能性远大于服用激素避孕药。

“如果你是一个有性生活的女性，并且不想怀孕，服用避孕药比怀孕安全得多，”阿莫里说。“对于男性来说，你不能提出同样的论点。”

设置路障

干扰激素水平并不是研究人员试图避孕的唯一方法。

例如，一种名为WIN 18446的非激素化合物于1960年代首次进行测试。它抑制睾丸制造维A酸的能力，维A酸是精子生产所必需的。但它也导致一项研究中的男性如果饮酒会严重不适。其他一些研究思路在科学上站不住脚，例如印尼植物穿心莲（Justicia gendarussa），有人说它可以非激素方式降低精子数量。但这种草药结果却导致一些男性不育。

其他研究人员希望在输精管（睾丸和尿道之间的管道）中设置一道障碍，以阻止精子通过。

精子在睾丸中产生后，会穿过长长的、弯曲的输精管，最终进入尿道，然后从阴茎排出。这个想法是引入一种凝胶来阻断或破坏它们。男性仍然可以射精，激素水平也会保持平衡，但精子永远无法到达女性的卵子。

这个概念可以追溯到上世纪70年代，当时印度研究人员开始尝试一种名为“引导下可逆性精子抑制”（RISUG）的技术。在RISUG中，一种聚合物凝胶被注射到穿过阴囊的输精管部分。凝胶随后硬化形成一个阻碍精子的屏障。

RISUG技术在过去四十年中在印度经历了多次人体试验。很少有副作用被报道。但是，尽管取得了成功和有利的媒体报道，这项技术从未被制药公司采纳。RISUG尚未在世界任何地方上市。

部分原因可能是试验参与者的观察时间不到一年。虽然有关于RISUG个人使用长达10年的报道，但尚未进行长期研究，印度监管机构尚未就该技术和凝胶成分的安全性得出结论。

在美国，非营利组织 Parsemus 基金会于 2010 年开始开发一种类似的凝胶，名为 Vasalgel。尽管两种凝胶配方不同，但插入方法相同。为了注射凝胶，将输精管的一小段环从阴囊的一个小孔中拉出——类似于无刀输精管结扎术的技术。2017 年的一项研究发现，该凝胶成功地阻断了猕猴的精子，但 Vasalgel 尚未在人体中进行测试。

由凯文·艾森弗拉茨及其弗吉尼亚大学顾问约翰·赫尔于2015年创立的生物技术公司Contraline，提供了另一种输精管阻断类产品：Echo-VR。

根据首席执行官Eisenfrats的说法，Contraline的Echo-VR与其他阻滞剂最大的区别在于配方，尽管该公司尚未分享任何相关数据。Eisenfrats表示，Contraline希望提供一种超声引导注射，这种注射不涉及阴囊切口——这对于可能对“下方”切口或小孔感到不适的男性来说是一个额外的卖点。

根据 Eisenfrats 的说法，该公司最近才确定了其凝胶配方并开始动物试验。

Contraline 声称它可以移除其输精管阻断塞，但该公司没有发表结果可供分享。研究人员已成功测试了 RISUG 在猴子身上的可逆性，Vasalgel 在兔子身上也取得了类似成功。要上市，这些方法需要通过人体试验以验证安全性、有效性以及在不造成损害的情况下可逆性。

当被问及输精管阻断技术时，华盛顿大学研究员阿莫里表达了一些担忧。尽管 RISUG（唯一进行到这一步的输精管阻断剂）的人体研究尚未发现任何重大副作用，但他不相信用人造水坝堵塞输精管是完全可逆的。

“输精管是活组织，”阿莫里说。“在那里放入化学物质形成某种堵塞物可能会损害输精管。它非常肌肉发达，肌肉损伤可能导致射精问题。

利润与潜力

药物开发顾问、非营利组织男性避孕倡议（MCI）咨询委员会成员杰西·古德帕斯图（Jessie Goodpasture）认为，成功的男性避孕药必须从一开始就考虑盈利能力。

Goodpasture 参与审查 MCI 每年提供的资助申请，她的个人评估标准之一就是考虑潜在产品的商业可行性。这包括审查拟议的研究是否是已完成研究的逻辑延伸，以及她是否认为申请人能够将项目推进到完成阶段。

她说：“你需要知道你是否有市场，以及你的市场需求是什么。” “你真的能开发出一种可销售的产品吗？不仅仅是卖给三个人，而是卖给三亿人？”

她说，仅今年一年，MCI 就收到了超过二十个项目咨询，只为一个 50 万美元的拨款。其中，只有七个小组受邀申请。

当研究人员努力将一种可行的男性避孕药推向市场时，看起来许多男性已经准备就绪。多项研究表明，世界各地大多数男性（及其伴侣）始终愿意尝试男性避孕。2005 年对九个国家 9000 名男性进行的一项研究发现，平均而言，超过一半的男性愿意尝试男性避孕，尽管这一比例因国家而异。另一项对英格兰、南非和中国男性进行调查的研究也发现了类似的结果。

因此，研究仍在继续。格奥尔格和她的团队正在完善他们潜在的哇巴因方法，这种方法将阻止精子而不是心脏。阿莫里的团队正在微调 WIN 18446，这种 1960 年代的化合物曾让男性在饮酒后呕吐——尽管他尚未解决这个缺点。密歇根州立大学的一个团队在 2017 年宣布，他们通过编辑单个基因使雄性小鼠不育，这种技术有朝一日可能应用于人类，尽管目前尚不清楚它是否可逆。

至于科尔瓦德，他的睾酮试验在2016年因副作用而中断，但他仍然抱有希望。他需要更多的资金来继续他的工作，但他认为对配方进行一些细微的调整可以使副作用更易于忍受。

科尔瓦德驳斥了任何关于男性避孕药可能没有市场的担忧。尽管他不幸的研究因男性无法承受副作用的说法而受到媒体关注，但他表示后续调查结果恰恰相反。

他说：“尽管相当多的男性正在经历一些副作用，但他们并没有退出研究。” 科尔瓦德说，问卷调查显示，超过四分之三的参与者愿意在试验完成后继续使用避孕药。“他们不想停下来。”

更正：文章已更新，以包含印尼植物“gandarusa”的正确名称。此前在印刷版中曾将其误称为“gossypol”。