了解PANS，一种能让孩子莫名其妙变得暴力的可怕疾病

7岁时，保罗·迈克尔·纳尔逊（Paul Michael Nelson）是个安静而聪明的孩子，你很可能会在硅谷找到这样的小孩——着迷于乐高，自学折纸，充满爱心又甜美。但在2009年3月2日，他半夜醒来，变得面目全非。他撕毁了卧室的地板。他拿到一把刀，在门上戳了几个洞。他开始说一种没人能懂的奇怪语言。他试图拔掉自己的牙齿。他像狗一样吠叫。

他的父母赶紧把儿子送去看精神科医生，结果得到了一系列诊断：多动症（ADHD）、强迫症（OCD）、对立违抗障碍（ODD）、躁郁症、自闭症，最终是纯粹的精神病。然而，无论保罗·迈克尔尝试了什么药物，治疗都失败了。他从行驶的汽车上跳下。他打碎了房间的窗户，导致家人不得不安装有机玻璃。对于纳尔逊一家来说，2009年包括15次急诊就医，在精神病房进出两个月，以及叫警长带走暴力狂暴的保罗·迈克尔。

最后，专家们认为他可能不是患有某种先天性生化缺陷引起的传统精神疾病，而是血管炎——一种由外部敌对力量引起的脑血管肿胀。于是，纳尔逊一家被送往斯坦福大学，那里的儿科风湿病学家詹妮弗·弗兰科维奇（Jennifer Frankovich）已经有一些治疗自身免疫疾病精神症状的经验——这是一种可怕的情况，身体会攻击自身并攻击大脑。他的20瓶血液样本讲述了故事：危险低的血小板提示潜在的失衡，特征蛋白则表明某种自身免疫是根本原因。

因此，开始了多年的试错疗法，主要在精神病房进行。弗兰科维奇和她的同事，精神科医生玛戈·蒂内曼（Margo Thienemann），首先开出了类固醇来降低保罗·迈克尔的免疫反应。但症状只略微减轻，他的小身体却膨胀起来。然后，他们用化疗药物利妥昔单抗完全关闭了他的免疫系统。为了重新增强免疫系统并抑制炎症，他们加入了静脉注射免疫球蛋白（IVIG），这是一种由数千名健康个体血液制成的全面免疫系统替代品。弗兰科维奇希望这种方法能奏效，但她警告说，保罗·迈克尔的大脑可能已经受损，修复可能需要数年时间。直到2013年底，经过多年治疗获救的甜美聪明的保罗·迈克尔才终于走出精神病房，重回生活。如今，15岁的他已是一个温文尔雅的年轻人，上公立学校，希望能成为一名糕点师。“他是个了不起的烘焙师，”他的母亲玛丽·纳尔逊（Mary Nelson）说。

对弗兰科维奇来说，保罗·迈克尔是“零号病人”——她第一次接触到一种新近被承认但仍有争议的诊断，即儿童急性起病性神经精神综合征（PANS）。

PANS被认为是一种炎症性疾病，当感染或某些其他侵袭性触发因素促使身体攻击自身并攻击大脑结构时发生。多年来，科学家一直专注于一种单一感染——A组链球菌疾病——它产生抗体攻击与习惯形成有关的前脑部分，导致强迫症。如今，这一范式已扩展为一个更大的概念，拓宽了我们对精神疾病的理解：一系列感染和其他未知触发因素导致抗体和免疫细胞的产生，这些抗体和免疫细胞可以穿过血脑屏障进入大脑。根据这些免疫反应着陆的位置以及它们阻碍、侵蚀或破坏的大脑结构，可能会导致一系列精神疾病。在一个人身上可能是强迫症；在另一个人身上，可能是多动和注意力不集中、焦虑、限制性饮食，甚至幻觉或自闭症行为。

当这些症状由免疫紊乱引起时，旨在平衡神经递质的标准精神治疗方法单独作用可能效果不佳。相反，免疫疗法是首选治疗方法。在斯坦福大学和其他地方，正在寻找能够抑制炎症的治疗“鸡尾酒”以及抑制失控免疫系统的新策略。

直面谜团

科学家们早就知道感染会导致神经精神疾病。最早的已知例子之一是梅毒，一种由梅毒螺旋体（Treponema pallidum）细菌引起的性传播疾病。在我们学会用抗生素治疗梅毒之前，它是痴呆症最常见的原因之一，在精神病人中也很常见。同样，一些人提出，巴尔通体（Bartonella），引起常见猫抓病的微生物，有时也会引起焦虑、狂暴和精神病。这些疾病是由在大脑本身内活跃的活生物体引起的。及早清除大脑中的生物体，症状就会消退。

但是弗兰科维奇和她的斯坦福同事们正在处理的却是别的东西：由免疫反应引起的损伤，包括抗体，这种身体为了抵御感染或其他外来入侵者而产生的大型Y形蛋白质。通常，抗体会附着并中和引发其形成的感染。但在类似保罗·迈克尔的案例中，抗体似乎也错误地识别并与大脑的某些部分相互作用——这里是一个神经受体，那里是一个结构元素。本质上，这些抗体变成了自身抗体：攻击自身的抗体。它们正在从血液进入大脑——这曾被认为是罕见的——不仅攻击感染，还攻击大脑结构。

弗兰科维奇和她的团队并非是第一个遭遇这种毁灭性情况的人。几十年来，一群受人尊敬但备受困扰的科学家已经收集了越来越多的证据，表明一种特定的细菌感染——链球菌——导致身体产生攻击大脑的抗体，从而引起强迫症和抽动症。由于他们将这种综合征仅限于链球菌感染，他们提出了一个拗口的标签：与链球菌感染相关的儿科自身免疫性神经精神疾病，即PANDAS。

强迫症是大脑化学失衡的观点可以追溯到20世纪80年代和国家精神卫生研究所（NIMH）儿童精神病学主任朱迪思·拉波波特（Judith Rapoport）精神科医生。为了为这些最严重的患者找到合适的药物，拉波波特扫描了他们的大脑，以锁定与强迫症相关的区域，并发现基底神经节（位于前脑底部的一个运动和习惯中心）的活动增加。

不久之后，拉波波特的门生，儿科医生苏珊·斯维多（Susan Swedo），现任NIMH行为儿科部门负责人，注意到了这一点。她提出一种罕见的神经系统疾病——小儿舞蹈病（Sydenham chorea）——可能有助于解释团队观察到的强迫症和抽动症。

斯维多的推理是合理的。小儿舞蹈病是一种自身免疫性疾病，其特征是快速、不自主、无目的的运动，尤其是面部、足部和手部。它是链球菌感染的并发症，链球菌通过改变其外表面以模仿人类生物分子来逃避人体免疫系统，这种现象被称为分子模拟。这种细菌与人体组织如此相似，以至于针对它的抗体也会攻击人体器官。

如果链球菌感染不经治疗，即使只有短短五天，也可能产生损伤心脏组织的自身抗体，导致风湿热。小儿舞蹈病就像大脑的风湿热，被认为是风湿热进展时发生，链球菌抗体（因发烧而增强）穿透血脑屏障（BBB），即通常用于保护大脑免受外部世界侵害的紧密内皮细胞壁。一旦它们进入大脑，自身抗体就会攻击基底神经节，导致患者像最严重的抽动综合征——图雷特综合征一样抽搐和扭动。由于强迫症也常伴有抽动症，尽管可能不那么严重，但斯维多的小儿舞蹈病医学模型可能有效。

为了验证这个概念——以及小儿舞蹈病是否真的会导致强迫症——斯维多和她在NIMH的搭档，精神科医生亨利埃塔·伦纳德（Henrietta Leonard），在1989年对美国三个曾爆发风湿热的地区进行了回顾性研究：盐湖城、俄亥俄河谷和宾夕法尼亚州的沃尔登。通过比较患有和未患有小儿舞蹈病的儿童，两人发现了支持斯维多提议的证据：三分之二患有小儿舞蹈病的儿童确实有强迫行为和思想。该研究的一个关键发现是，强迫症在“运动出现前大约两周到一个月，通常是突然发生的，”斯维多说。

在调查之后，她在NIMH的团队开始接诊处于疾病高峰期的小儿舞蹈病患儿。“我们把他们从美国各地带来，这些故事简直无法编造，”斯维多说。“其中一个男孩非常典型地害怕学校被污染，让他的兄弟把鞋子放在屋外。然后他们走进屋里，必须脱掉袜子。他妈妈必须马上洗那些袜子。”

作为一名儿科医生，斯维多觉得自己有义务帮助这些患有小儿舞蹈病的儿童，但专注于重新平衡大脑化学物质的神经精神药物根本不起作用。于是她开始考虑治疗自身抗体。到20世纪90年代初，斯维多和NIMH团队正在治疗小儿舞蹈病患者，并开创了一些与今天用于保罗·迈克尔等患者的相同类型的治疗方法：如泼尼松等类固醇以阻止免疫分子大潮；血浆置换术，一种过滤血液、清除自身抗体并将其完整返回患者体内的技术；以及通过静脉注射IVIG（静脉注射免疫球蛋白）提供一个全新的健康免疫系统。

但当斯维多和她的同事研究了针对小儿舞蹈病患者和非疾病对照组的药物试验数据时，他们发现了其他一些东西。不仅在小儿舞蹈病的极端情况下，即使是普通的链球菌感染，自身抗体也似乎在大脑中肆虐，导致不那么严重的抽动症和强迫症。

发现新疾病

最终，斯维多诊所里的三个兄弟帮助她理解了正在发生的事情：老大被诊断患有图雷特综合征，伴有身体抽动。老二有一些抽动。而最小的孩子抽动和动作非常剧烈，医生诊断他患有小儿舞蹈病。

斯维多回忆起最小的那个孩子说：“他还带着非常严重的囤积症来到诊所。他随身带着一个棕色纸袋，如果看到一张纸，就会把它放进袋子里。他第一次来之后，我们足够明智地把候诊室里的杂志都清空了。”这个孩子还有一个“极其复杂的抽动，他手臂挥舞得非常大，而且有点软弱无力。”

但事实证明，最小的弟弟并没有患小儿舞蹈病。相反，他的精神症状是由于更常见的链球菌感染引起的。“他是第一个PANDAS病例，”斯维多说。孩子们的母亲，一位医学技术人员，帮助将线索串联起来。她的长子，被诊断患有图雷特综合征的那个，抽动症状时好时坏。每当他的症状达到高峰时，他的喉咙培养物都显示链球菌阳性。现在，斯维多和她的团队清楚地看到了情况：普通的链球菌感染可能在更广泛、更隐秘的患者群体中引起神经精神症状。

链球菌模型对南佛罗里达大学精神科医生塔尼亚·墨菲（Tanya Murphy）非常适用，她多年来一直在观察感染的足迹。墨菲发现，在链球菌感染后，精神疾病会突然出现：不仅仅是强迫症，还有厌食症等饮食失调。“而且这些并不是典型的担心身体形象的厌食症患者，”她说。就像强迫症患者本身一样，“大多数情况下，他们担心的是污染。”

墨菲长达二十年的工作，帮助以细致入微的方式定义了这一人群。早在2006年，她就确立了患有PANDAS（链球菌感染相关儿科自身免疫性神经精神疾病）所致强迫症的儿童，对相同剂量的基于血清素的药物表现出真正有毒的行为反应，而这些药物对患有标准型强迫症的人却能带来缓解。这清楚地表明两组患者并非相同。

她最重要的贡献之一，与斯维多于2007年共同发表在《生物精神病学》杂志上，是基于一项对约700名3至12岁儿童的研究，所有儿童在研究开始时都是健康的。墨菲跟踪这些儿童八个月，持续进行链球菌感染的拭子和检测，寻找强迫症和抽动症的迹象。到研究结束时，她发现了链球菌与神经精神症状之间明确的关联。

俄克拉荷马大学的风湿热专家、免疫学家玛德琳·坎宁安（Madeleine Cunningham）进一步证实了这种联系。斯维多于1999年招募她，以探索链球菌产生的自身抗体对大脑的作用。这是一段疯狂的旅程。坎宁安和她当时的博士后克里斯汀·柯万（Christine Kirvan）发现，这些抗体确实与人类神经元结合，激活一种名为钙/钙调蛋白依赖性蛋白（CaM）激酶II的酶。当患者大脑中激活的CaM激酶II水平较高时，神经细胞会过度刺激，导致强迫症或运动障碍症状爆发。这种蛋白质标记物为PANDAS提供了血液检测方法。

但这只代表了损害的一部分。坎宁安发现，同样的患者还会产生针对溶血性神经节苷脂的自身抗体，这种分子位于大脑神经细胞的细胞膜中。尽管尚未证实，但攻击这些溶血性神经节苷脂的自身抗体被认为会扰乱神经细胞信号传输，并可能影响患者的行为。这些自身抗体还会附着于微管蛋白，一种用于维持细胞物理结构的蛋白质分子。坎宁安怀疑，当链球菌抗体攻击大脑中的微管蛋白时，结果是细胞结构机制受阻，并显然导致神经精神疾病。最近，坎宁安发现链球菌抗体还会攻击多巴胺（一种对认知集中很重要的神经递质）的大脑受体。

平息争论

多年来，这些发现一直遭到批评者的猛烈攻击，他们坚称PANDAS的概念纯属幻想——一个与神经学和逻辑格格不入的荒谬概念。

那些批评者说，这多荒谬：既然60%到70%的儿童在某个时候会感染链球菌，那么患有强迫症或抽动症的儿童，自然会像其他人一样，在血液中显示出接触链球菌的证据。斯维多、墨菲等人声称PANDAS患儿的抽动症是突然出现的，但批评者认为，图雷特综合征的抽动症也是如此，那么如何区分它们呢？

神经科医生罗杰·库兰（Roger Kurlan）和儿科医生爱德华·卡普兰（Edward Kaplan）在2004年《儿科学》杂志上写道：“在更多确凿的科学证据出现之前，没有‘足够的证据’证明对有神经精神症状的儿童进行链球菌检测是合理的。”他们还断然指出，没有足够的证据用抗生素或免疫调节疗法和药物治疗这些患者。

这场争论在2010年美国国立卫生研究院（NIH）一次充满争议的会议上达到了高潮。斯维多、坎宁安、墨菲及其团队放弃了他们关于这种现象会导致抽动症的主张（“尽管我们通常会看到它们，”斯维多说）。但他们和该领域的批评者能够达成一致，即感染并非症状的必要触发因素，从而将这种现象的范围大大扩展到链球菌之外。

该领域继续发展，在会议结束后，这种毁灭性疾病有了一个新名称：儿童急性起病性神经精神综合征（PANS）。斯维多与耶鲁大学儿童研究中心的吉姆·莱克曼（Jim Leckman）和著名的约翰霍普金斯大学免疫学家诺埃尔·罗斯（Noel Rose）于2012年在《儿科学与治疗学》杂志上撰文，设定了PANS的诊断标准。要达到诊断标准，患者必须表现出强迫症或厌食症等饮食障碍的突然、戏剧性发作或复发。他们还需要至少有七个额外症状中的两个：焦虑；感觉或运动异常；发育倒退；易怒和攻击性；学习成绩下降；情绪波动或抑郁；以及尿频和失眠等情况。医生还必须首先排除其他疾病，如狼疮或图雷特综合征。

充满希望的新诊断

现在，研究人员进一步完善了他们对这种综合征的理解，过去几年发表的一系列有影响力的新研究有助于确立自身免疫在神经精神疾病中的作用。

自2010年那次紧张的NIH会议以来，墨菲着手研究了43名在强迫症突然发作后不久招募的儿童，捕捉了这种疾病的早期特征。这些儿童病情严重，其中三分之一不得不接受家庭教育。许多人由于害怕食物而进食困难；其中一名因脱水严重被送往急诊室。感染性触发因素包括链球菌和支原体细菌。

鉴于这些发现，墨菲用阿奇霉素（一种针对这两种感染的抗生素）治疗这些孩子。她看到了改善，尤其是在抽动症最严重的儿童中。

2012年，詹妮弗·弗兰科维奇（Jennifer Frankovich）开设了她的多学科PANS诊所，病人蜂拥而至。墨菲的病人是根据症状的近期发作选出的，而来到斯坦福的儿童在没有适当治疗的情况下已经进展到疾病的晚期。因此，就像保罗·迈克尔·纳尔逊一样，他们似乎病入膏肓。“许多孩子因精神症状而残疾，”弗兰科维奇说。“他们患有强迫症，伴有严重的侵入性思想、 глубокая 焦虑和恐惧、恐慌、愤怒。”他们还有认知问题：笔迹退化、处理速度缓慢以及倒退，这种倒退令人恐惧，一个曾经正常的10岁孩子可能只有发育迟缓的3岁孩子的技能和行为。

弗兰科维奇追溯每种疾病的症状起点，成功发现了几个集群：来自同一学校或社区的儿童群体，他们在同一个月都患上了这种疾病；以及具有真实、身体联系的个体，就像斯维多几年前研究的那个三兄弟家庭一样。在她的调查过程中，出现了许多其他感染：不仅有链球菌，还有细菌性支原体、流感、鼻窦炎、肺炎等等。

到2015年，弗兰科维奇和她的团队已主导制定了PANS患者的治疗指南。尽管斯坦福PANS诊所的许多年轻人患有强迫症，但他们的精神疾病远不止于此：40%有自杀念头；19%有杀人念头；近三分之二有暴力行为风险。约26%有精神病。如此广泛的症状促使弗兰科维奇寻求识别亚组，以期量身定制治疗方案，但她渴望有一天能找到并使用全套生物标志物来指示疾病和遗传风险。“也许我们实际上有10种疾病，”她说。“也许链球菌触发的PANS与流感触发的PANS不同。这是一种真正的疾病，但我们需要更多研究来了解真正的界限在哪里，并进行许多治疗试验以了解最佳疗法。”

窥探大脑

一个有前景的工具是坎宁安通过她的商业实验室Moleculera创建的“坎宁安小组”。目前用于神经精神症状患者的血液检测，该小组寻找坎宁安发现的自身抗体。这些测试还检测血液是否会增加CaM激酶II的活性。

该小组非常细致，它测量了针对两种多巴胺受体的自身抗体水平。坎宁安根据这两种多巴胺受体的自身抗体比例，得出了一个公式；根据两者之间的平衡，她可以预测各种症状，从ADD到强迫症，再到易怒等。如果患者血液中标记物水平高，则表明神经精神症状可能源于感染后产生的自身抗体——并且首选治疗可能是类固醇或IVIG。

当然，真正的希望是能有更有效的治疗方法，针对潜在问题，取代这些严厉的疗法。为此，纽约哥伦比亚大学医学中心的血管生物学家和血脑屏障专家Dritan Agalliu正在进行一项可能改变游戏规则的研究。在两位患有PANS疾病的富裕父母资助下，Agalliu于2012年开始寻找控制自身抗体偷偷进入大脑的“活板门”的方法。

他让经过特殊培育的小鼠接触链球菌，并在它们死后仔细检查它们的大脑。反复感染链球菌是如何改变血脑屏障的完整性的？它是如何诱导神经精神疾病的快速发作的？

一个发现是，链球菌最终导致了特定免疫细胞Th17的大量产生，并伴随着脑部炎症。在人类和啮齿动物中，Th17细胞扮演着指挥家的角色，告诉其他免疫细胞该做什么。它们被认为与血脑屏障的破坏有关，并且在许多自身免疫疾病中发现数量增加。在实验小鼠中，Agalliu看到Th17细胞在血脑屏障上戳出了洞，打开了通往大脑的闸门。在大脑内部，找不到链球菌，但有大量的抗体，而这些抗体通常会被健康的血脑屏障阻挡在外。

Agalliu还发现，由链球菌诱导的Th17细胞仅在某些部位打开血脑屏障：由于链球菌通过鼻子进入身体，因此他在嗅球附近发现血脑屏障被刺穿是合理的，嗅球是位于大脑前部处理气味的结构。但链球菌还导致杏仁核（恐惧和焦虑的所在地）和外侧下丘脑（我们饥饿感开始的地方）附近的血脑屏障泄漏。鉴于PANS的主要症状是强迫症、焦虑和厌食症，这非常吻合。找到修复血脑屏障或安全阻断Th17细胞的方法，可能会更好地治疗PANS患者。

另一种潜在的策略涉及将免疫细胞和有毒分子从大脑中排出——直到几年前，这还被认为是一个徒劳的探索。那时，弗吉尼亚大学神经科学家乔纳森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）和他的团队发现了一个隐藏的血管核心——一个以前未知的污水处理系统，用于将细胞废物从大脑排出到整个淋巴系统。这项工作是在小鼠身上进行的，但初步证据表明人类也有。

“它的存在，”基普尼斯说，“可以解释为什么我们有些人能够清除阿尔茨海默病斑块，而另一些患病的人却留下了淤泥。在某些人身上，血管不再有效运作。”对于PANS来说：在自身免疫性疾病中，当流氓免疫细胞滞留在大脑中时，让这些淋巴管恢复更大的功能可能是一种有效的清除疾病的方法。

这些最新发现尚处于早期阶段，如果没有大量的额外研究，它们不会进入治疗武器库。即使在有成功记录的疗法中，医生（和父母）也必须仔细区分精神疾病、传染病和自身免疫。也许这里最好的指导方针是，当精神科医生称患者无法治疗并让他们离开时，探索PANS作为另一种可能的病因才是有意义的。

那次意想不到的转折给保罗·迈克尔·纳尔逊和他的父母带来了喘息的机会，他们花了四年时间应对那些令人无法承受的狂暴和精神病症状，以至于这个男孩似乎永远迷失了。纳尔逊一家担心他们的孩子在许多方面已经“死去”。抑制他过度活跃的免疫系统让他恢复了正常。

综合症演变

PANS只是这种不断演变的神经精神障碍的最新缩写。以下是研究人员为了达到这一目标所玩弄的命名游戏，以及这些名称如何与我们目前对该综合症的理解相契合

• 1995年，在《美国儿童和青少年精神病学学会杂志》上，苏珊·斯维多（Susan Swedo）和亨丽埃塔·伦纳德（Henrietta Leonard）报告了五例他们称之为PITANDs（儿科感染触发性自身免疫性神经精神疾病）的综合征。他们的大胆假设认为，强迫症和抽动症可能由一系列感染触发或加重，包括链球菌、流感和水痘。

• 1998年，斯维多从这一广泛的理论中抽回，仅关注链球菌，以提高认识并创建医学模型来加速发现。她将该综合征更名为PANDAS，即儿科自身免疫性神经精神疾病，与链球菌感染相关。

• 2010年，斯维多和她的同事在美国国立卫生研究院（NIH）举行会议，并在一项广泛、协作的集体决定中，取消了任何特定感染作为该综合征诊断条件的限制。该综合征的名称于2012年的一篇论文中正式发表，现为PANS，即儿童急性起病神经精神综合征。