美洲驼和骆驼可能看起来是改善人类健康的意外伙伴。但它们不同寻常的抗体具有一些特性，可以产生微小的工程蛋白质——恰当地称为纳米抗体——这些蛋白质有望治疗从癌症到 COVID-19 的各种疾病。
更小、更简单的抗体
大约三十年前，科学家首次发现骆驼抗体与人类抗体有所不同。这种差异如此巨大，以至于研究人员最初认为分析骆驼血样本的学生犯了一个错误。
人类抗体由四种蛋白质组成：两个呈 Y 形排列的重链和两个轻链，每个轻链与一个 Y 形臂交织在一起。这些臂的尖端附着在称为抗原的外部细菌和病毒上，并启动免疫细胞反应。
但在骆驼科动物中——包括美洲驼、骆驼和羊驼——只有两个重链的更简单抗体设计。研究人员进一步简化了蛋白质，并分离出抗原识别部分。科学家将这些产生的片段称为纳米抗体，它们的大小仅为传统人类抗体的十分之一。
纳米抗体的优点
纳米抗体对通常依赖抗体来检测细胞和组织中蛋白质（如人类疾病标志物）的研究大有裨益。国家神经疾病和中风研究所内部研究项目的神经科学家 David Brody 和 Thomas Esparza 使用标记的纳米抗体结合 MRI 来发现大脑中与疾病相关的蛋白质。
“它们更有可能穿过血脑屏障，”Brody 说，他还在军医大学担任职务。“与全尺寸抗体相比，更小的纳米抗体可以在大脑中更容易地移动。”
它们的小尺寸还允许纳米抗体更深入地渗透到肿瘤中，这对于成像和治疗都很有帮助。布里格姆妇女医院和哈佛医学院的生物医学工程师 Khalid Shah 说，靶向癌细胞的纳米抗体可以将药物导向肿瘤。
Shah 和他的同事甚至设计了干细胞，这些干细胞产生纳米抗体来杀死癌细胞。这些纳米抗体靶向癌细胞上的受体，并携带杀死这些细胞的分子。当他们将工程干细胞植入患有肿瘤的小鼠体内时，纳米抗体攻击了癌细胞并减少了肿瘤生长。最近，Shah 和他的同事成功地使用这种方法治疗了患有转移性癌的小鼠。
目前，使用纳米抗体作为癌症治疗的临床试验仍处于早期阶段。令人鼓舞的是，2019 年 2 月，FDA 批准了其首个基于纳米抗体的疗法。该药物将用于治疗一种称为 aTTP 的凝血障碍。
纳米抗体和 COVID-19
研究人员还在研究纳米抗体作为 COVID-19 的潜在治疗方法。FDA 已批准紧急使用几种单克隆抗体疗法——在实验室中生产的相同抗体——用于 COVID-19 患者。这些抗体附着在覆盖病毒的刺突蛋白上，并阻止病毒进入其他细胞。早期结果表明，这些治疗可以预防严重 COVID-19 症状的发展。然而，单克隆抗体的生产成本高昂，治疗需要医疗保健提供者进行静脉输注。
同时，基于纳米抗体的药物可以更广泛地使用。与单克隆抗体需要人类细胞不同，纳米抗体可以使用细菌或酵母廉价生产。
“从生产角度来看……理论上，我们应该能够以更低的成本——并且可能更快地——大规模生产[纳米抗体]，”Esparza 说，他还在亨利·M·杰克逊军事医学进步基金会任职。更好的是，由于纳米抗体比抗体更小、更坚固，它们可能可以作为鼻腔喷雾剂给药。
Brody、Esparza 和他们的同事在 16 岁的美洲驼 Cormac 的帮助下开发了针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的纳米抗体。该团队向它注射了部分冠状病毒刺突蛋白，并筛选了其血液中超过 1 亿个抗体的抗原识别部分。他们鉴定出几种纳米抗体，它们不仅附着在刺突蛋白上，还干扰了刺突与人类细胞受体 ACE2 的结合。
然而，纳米抗体治疗不一定直接来自美洲驼。加州大学旧金山分校的研究人员采取了另一种方法来开发SARS-CoV-2 纳米抗体：他们筛选了20 亿个在酵母中表达的纳米抗体，以鉴定出那些能干扰刺突蛋白和 ACE2 之间相互作用的纳米抗体。
该团队还发现纳米抗体阻断了 SARS-CoV-2 对 Vero E6 细胞的感染，这是一种源自非洲绿猴肾脏的细胞——尤其是当它们将纳米抗体连接在一起以产生更强大的效果时。
虽然这些纳米抗体治疗不能取代 COVID-19 疫苗，但它们在对抗 COVID-19 中仍然很重要。“治疗仍然非常关键，因为给全世界接种疫苗需要时间，”加州大学旧金山分校的生物化学家 Michael Schoof 说。“而且……仍然会有人生病。”
Brody 说，对于那些确实感染 COVID-19 的人来说，感染后不久接受纳米抗体治疗可能会帮助他们比仅仅依靠自身免疫系统更快地战胜疾病。
应对变种
与疫苗开发人员类似，研究人员仍在探索纳米抗体如何应对冠状病毒变种的突变刺突蛋白。有趣的是，纳米抗体甚至可能阻止变种的产生。在最近的一项研究中，研究人员生成了识别 SARS-CoV-2 刺突蛋白不同部分的纳米抗体，并将其中两个连接在一起。产生的纳米抗体是多价的，这意味着它可以在刺突蛋白上同时附着多个位置。
“如果你同时靶向两个部分，那么病毒必须同时突变两个部分，”伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的生物化学家 Nicholas Wu 说。“这要困难得多。”
当 Vero E6 细胞感染模拟 SARS-CoV-2 的病毒时，这些多价纳米抗体阻止了病毒生成突变刺突蛋白以逃避治疗。相比之下，只靶向一个位置的实验室制造的纳米抗体导致病毒频繁进化并产生改变的刺突蛋白以逃避纳米抗体。
尽管如此，我们目前缺乏在动物和人体上证明纳米抗体是 COVID-19 有效治疗方法的测试。但研究人员对此持乐观态度。
“我真正希望发生的是，纳米抗体技术能够腾飞并发挥作用，”Schoof 说。“是谁的纳米抗体并不重要——它只需要成为一种全球可及、易于生产的治疗方法。”
