两次癌症幸存者 JulieAnn Villa 回忆起她第一次进行基因检测是在 2004 年，当时她 27 岁。她的大哥 13 岁时曾患有急性淋巴细胞白血病，这是一种罕见的血癌和骨髓癌。几年前，她住在两个街区外的表妹在 27 岁时被诊断出 IV 期乳腺癌。这似乎成了一种趋势。
“我只是想，我想尽我所能去做所有预防性的事情。我 25 岁就做了第一次乳房 X 光检查，”Villa 说。她的基因检测结果不确定。她没有 BRCA1、BRCA2 或 HER2 基因突变，这三种基因与最常见的乳腺癌有关。
但到了 2010 年，Villa 第一次被诊断出癌症。在两年多的时间里，她一直有便血，医生告诉她患的是痔疮，最终因失血过多而头晕得无法站立。她的医生给她做了结肠镜检查，并立刻知道：是直肠癌。她本应在 10/10/10 参加芝加哥马拉松赛，但却接受了化疗。
她的医生在 2011 年又为她安排了一次更深入的基因检测。这次，他们告诉她，她有一个名为 TP53 的基因的“意义不明的变异”。2015 年，她第二次患上癌症，这次是颌骨癌。直到 2020 年，她才得知自己患有李-弗罗梅尼综合征，这是一种罕见的遗传性疾病，导致对癌症的易感性极高，尤其是在年轻人身上。
在诊断出 LFS 不到一年后，Villa 的医生发现了她骨盆处有一个恶性肿瘤——这是她的第三次癌症。她今年 46 岁。
家族中的癌症
李-弗罗梅尼（发音与“genie”押韵）综合征由美国国家癌症研究所的两位研究员 Fred Li 和 Joe Fraumeni 于 1969 年首次描述。当时，两人描述了四个家庭，这些家庭的癌症发病率高于预期，尤其是在年轻人中。他们注意到儿童患有多种肉瘤——起源于软组织和骨骼的罕见癌症——以及 30 岁以下成人患有乳腺癌。1981 年，对这些家庭进行的后续研究发现，31 名幸存的家庭成员中有 10 人接受了总共 16 次额外的癌症诊断。这些不是先前癌症的复发或转移，而是全新的癌症。
通过调查家族史，研究人员能够确定该综合征是遗传的，并且似乎遵循常染色体显性遗传模式。这意味着只需要一个有缺陷的基因（在我们拥有的每个基因的两个副本中）就可以患上李-弗罗梅尼综合征。因此，如果父母一方有这种突变，每个孩子都有 50/50 的几率遗传到它。到 1990 年，研究人员已经确定了相关的基因：一个名为 p53 的基因，它在身体细胞中的其他作用之外，还有助于抑制肿瘤。
基因的守护者
这并不是研究人员第一次注意到 p53 基因，现在更常称为 TP53 基因。它已经被认为是患者癌症组织中最常见的突变基因之一。起初，科学家们认为 TP53 是一个癌基因，这意味着其中的突变会*导致*癌症。但他们很快就了解到，正常工作的基因实际上可以通过调节和抑制细胞中的某些活动来帮助预防癌症。
就单个基因而言，TP53 是一个非常重要的基因。“它被认为是基因组的守护者，” Sharon Savage 说，她是美国国家癌症研究所（Fraumeni 创立的）癌症流行病学和遗传学部的临床主任。“我们说它是宇宙的中心，它确实是。”
这是因为该基因在各种关键的细胞过程中发挥作用：细胞代谢、DNA 修复、细胞死亡、线粒体代谢、细胞周期调控等。也许最重要的是：TP53 确保细胞只在应该分裂和复制时才进行分裂和复制。当突变关闭这一功能，细胞分裂不受控制地继续进行时，就会导致肿瘤。
发现 TP53 突变可能导致癌症并不是什么新鲜事，但意识到有些人从出生起就拥有生殖系突变，也就是说，从出生起就存在于*所有*细胞中，这一点意义重大。约有 30% 的李-弗罗梅尼患者没有这种基因突变，但这仍然是一个重要的线索。由于几十年来对 TP53 及其与普通人群癌症之间联系的研究，李-弗罗梅尼综合征的研究人员在理解这种疾病方面获得了巨大的先机。
癌症接二连三
TP53 突变并不能保证一个人会患上癌症，因为身体还有其他方法来控制细胞生长。但它确实大大增加了细胞癌变的风险——以至于 LFS 患者在一生中可能会经历多种不同的癌症。
“如果你患有李-弗罗梅尼综合征，得了一次癌症并不意味着你就不会得其他癌症了，”Savage 说。“事实上，我们有的人先后得了四次、五次、六次不同的癌症。不是复发——是不同的癌症。”
Villa 今年三月被诊断出第三次癌症，一种起源于骨骼的肉瘤。她说，对她来说，新出现的癌症实际上比先前癌症的复发更不令人担忧。“复发更可怕，因为它意味着癌症回来了，而且（治疗）没有起作用，”她解释道。
尽管如此，最近这次诊断对她的打击最大。“在这种情况下，最糟糕的是它的位置，”她说。“我将失去我一半的骨盆。” Villa 是一位马拉松运动员，她将接受内侧盆骨切除术，这是一种侵入性手术，旨在移除肿瘤并保留她的腿。
李-弗罗梅尼最新研究进展
Savage 说，尽管我们知道遗传根源，但关于李-弗罗梅尼综合征的研究仍有很长的路要走。即使在基因组中有致病性 TP53 变异的个体和家庭中，他们患上哪种癌症、首次癌症出现的年龄以及一生中患癌症的数量仍然存在很大差异。特定的 TP53 突变是否会导致特定的癌症？患有*相同*致病性 TP53 变异的人*为何会患上不同*类型的癌症？
Savage 的研究小组正在通过一项庞大的正在进行的研究来解决这些问题，该研究于 2011 年启动。该研究涉及 200 多个家庭，总共有 700 多名受影响者。最终，他们希望从各个角度分析李-弗罗梅尼综合征和 TP53 突变。
首先，他们的工作已经揭示了关于该疾病的基本统计数据。在该队列中，50% 的 TP53 变异者在 31 岁（女性）和 46 岁（男性）之前至少被诊断出患有一种癌症。到 70 岁时，发病率几乎达到 100%。女性在 20 岁以后患癌风险最高，主要是由于乳腺癌诊断；而男性则相反——在儿童时期和成年晚期风险更高。患有一种癌症的人中，有一半在十年内至少患上了另一种癌症。
他们还了解到，患有 TP53 突变的女性，如果母乳喂养孩子至少累积七个月，患乳腺癌的风险会降低 43%。“最令人瞩目的是，李-弗罗梅尼综合征女性母乳喂养的时间越长，患乳腺癌的风险就越低，”Savage 解释说。“这很可能与激素以及母乳喂养期间发生的乳腺结构变化有关。”
接受检测
与疾病相关的基因检测可能很复杂。如果你患有某种遗传病，这种疾病会在一定年龄后严重影响你的生活，或者大大降低你的预期寿命——你是否希望提前知道？如果你有 50% 的几率将其遗传给你的孩子，你是否希望在决定生孩子之前就知道？这些问题很难回答，而且肯定因人而异。
但与导致亨廷顿病等疾病的基因（如HTT）相比，TP53 的情况有所不同。TP53 变异会影响癌症的*风险*，但并不保证一定会患上。癌症本身具有高度可变性，存活率很高，并且越早诊断越容易治愈。由于大多数儿童和年轻人——以及他们的医生——通常不会留意癌症，所以知道自己携带该突变的人可以接受定期筛查，从而提高早期发现并最终治愈的机会。
“我觉得科学非常有力量，”Villa 解释道。“如果我不知道（LFS），我就会一直得癌症，他们也不会对此高度警惕，等发现的时候，就已经是晚期了。”
此外，知道患者携带影响身体 DNA 修复能力的基因变异——如 TP53——可能会影响医生在癌症治疗（如放疗）和其他可能损害遗传物质的手术（如 CT 扫描）方面的决策。
Villa 说，她患直肠癌时，在骨盆处接受了放疗。现在，她同一个区域又患上了癌症。虽然无法证明这种联系，但人们不禁要问。
Villa 说，她的家人一直不愿意接受检测——即使是那些已经成功治疗了第一次早期癌症的亲属。一些人担心检测结果会影响他们的人寿保险。目前，保险公司根据新信息改变现有保单是非法的，尽管某些基因检测结果确实可能导致未来保单保费上涨。她还说，其他家人只是对这个话题不予理睬。
“我希望我的家人接受检测，但他们宁愿不，”Villa 说。“如果我要有孩子，我会和他们谈谈。[我会说，]‘我们家族有早期癌症。我们也能克服它。这意味着我们每年都要去看医生。’”
