B细胞是慢性疲劳综合症的罪魁祸首吗？

肌痛性脑脊髓炎，或称慢性疲劳综合征，是一种令人困惑的疾病，可能比巫术还像疾病。患者可能卧床不起，在黑暗的房间里，忍受着慢性疼痛，常常伴有多种神经系统症状，如肌肉疼痛、出汗和头晕。

医生们曾将病因指向多种原因，从疱疹病毒到逆转录病毒再到抑郁症。但一个令人惊讶的新解释表明，这种疾病是一种自身免疫性神经系统疾病，由过度活跃的B细胞引起，而B细胞通常负责产生杀灭病原体的抗体。

2011年，挪威两位肿瘤学家，来自卑尔根Haukeland大学医院的Oystein Fluge和Olav Mella，与同事们一起研究了30名被诊断为慢性疲劳免疫功能障碍综合征（CFIDS）的患者。每位患者接受了安慰剂或一种名为利妥昔单抗的高度专业化的化疗药物，这种药物能够快速选择性地清除B细胞。12个月后，接受药物治疗的15名患者中有10名显著改善；仅有2名接受安慰剂治疗的患者有所改善。

这项研究是越来越多的关注B细胞在自身免疫疾病中的作用的研究中的又一步。虽然它们在帮助身体抵御攻击方面至关重要，但如果出现问题，B细胞会产生攻击健康组织的抗体。

直到最近，T细胞——激活和调节负责控制炎症和免疫反应的分子——一直被认为是免疫的伟大组织者。它们也被认为是自身免疫性疾病的主要驱动因素。

反过来，研究人员认为B细胞是执行T细胞命令的工蜂。“T细胞已经流行了很长时间，”退休的风湿病学家兼研究员Jonathan Edwards说。“B细胞被认为很无聊。”但Edwards从未相信T细胞是免疫的终极答案。

B细胞的起源

结果证明，B细胞在免疫功能中起着重要且有时是独立的作用，它们与T细胞在一个流动且类似埃舍尔的作品的循环中舞蹈。例如，针对T细胞的特定疗法对类风湿性关节炎（RA）完全无效， Edwards不认为T细胞能解释这种疾病为何持续存在。他和伦敦大学学院的同事们花了十年时间拼凑出关于B细胞在RA中作用的假说，然后开始进行检验。

2004年，他们发表在《新英格兰医学杂志》上的里程碑式研究改变了研究人员对RA的研究方法。他们的随机试验跟踪了161名患者，这些患者接受了传统的免疫抑制药物甲氨蝶呤，或者甲氨蝶呤联合利妥昔单抗（一种B细胞杀伤剂）治疗。在24周结束时，接受联合治疗的患者中超过40%获得了显著改善，并且这种改善持续了另外24周。仅有13%接受单独甲氨蝶呤治疗的患者有所改善。

“T细胞和B细胞相互协作，”Edwards说，“我们认为B细胞有时会犯错，产生自身抗体，并欺骗T细胞给予它们继续这样做的许可。我们清除B细胞，抗体逐渐消失，人们得到改善，但最终B细胞群体会反弹，人们需要再次治疗。”

“B细胞是非常奇妙的细胞，”耶鲁大学的免疫生物学家Mark Shlomchik说，他研究B细胞与它们内部的两个受体TLR7和TLR9之间的相互作用。这些受体对抵抗感染很重要。“B细胞实际上在你体内实时进化，”Shlomchik说。当B细胞遇到病原体时，其中一些已经能够以一定的精度结合它。但随后它们开始分裂并改变基因，与其他B细胞竞争，最终产生一种极其精确的抗体。这个自然选择过程产生了一个几乎完美结合的B细胞。此时，T细胞会批准它快速分裂并产生数百万个子B细胞，这些子B细胞可以大量产生特定的抗体。这个过程可能需要几天或几周——这就是为什么你不能在几个小时内从流感中恢复。

“也许自身免疫也在经历同样的过程，”霍华德休斯医学研究所的免疫学家Philippa Marrack说，她也研究B细胞和TLR7受体。

这说得通，Edwards说。“B细胞应该发生突变。它们就是这样做的。偶尔，它们会犯下被T细胞批准的错误。”

对抗疲劳

挪威肿瘤学家Fluge和Mella将Edwards视为他们工作的灵感来源。他们还认为他们的结果表明，一种未知的抗体——很可能是针对自身的抗体，攻击身体自身的健康组织——正在引发慢性疲劳综合征。这是因为尽管B细胞被迅速清除，但改善却滞后了。对治疗有反应的患者需要两到八个月才能显示出疗效。

“我们假设，之所以出现改善，是因为B细胞产生的自身抗体（即针对一个人自身组织的抗体）被缓慢清除，”Fluge说。“这可能需要几个月。八名好转的患者复发的事实支持了这一解释。随着B细胞水平随时间恢复，它们会再次开始产生抗体。这些患者已经接受了再次治疗。”

Fluge和Mella现在正在进行一项多中心研究，并监测他们最初的患者接受加强治疗的情况，以确定CFIDS的最佳治疗方法。到目前为止，他们的结果与他们之前的假设一致，尽管只有三分之二的患者对这些治疗有反应。这表明可能存在第二个机制可以独立导致CFIDS。

目前，像利妥昔单抗这样的清除B细胞的药物不仅为自身免疫性疾病患者提供了潜在的缓解，还提供了一种理解这些疾病的新方法——将其视为B细胞每次遇到新病原体时经历的自然选择过程的意外后果。这是一个极其有效的过程——除非它出了问题。

是什么驱动B细胞的运作？

是什么决定了个体B细胞是分裂、产生抗体还是进化？普遍的理论认为B细胞对外部线索（如激素）作出反应，但一些澳大利亚研究人员现在认为，驱动力至少部分是内在的。

沃尔特和伊莱莎·霍尔医学研究所的免疫学家Phil Hodgkin说，免疫系统有一种对各种可能结果的B细胞的默认分配。换句话说，每个B细胞的基本命运在开始时就已经确定了。然后，激素只是在有利于特定结果方面“施加了影响”。

通过设计数学模型来准确预测B细胞行为的概率，研究人员希望为慢性疲劳综合征等疾病设计新的疫苗和免疫疗法。

——Breanna Draxler