揭秘我们的祖先微生物组

在俄克拉荷马大学于2014年启用的光鲜亮丽的分子人类学和微生物组研究实验室，正压系统能阻止外部污染进入，并备有强大的紫外线灯，可在每次使用后进行消毒。这里的工作内容可能不适合胆小者：实验室联合主任克里斯蒂娜·瓦林纳和塞西尔·刘易斯 Jr. 正在研究来自已故人类的化石粪便和牙垢，寻找他们在生前——就像我们现在一样——体内数万亿细菌留下的 DNA 痕迹。

这些主要位于大肠内的共居者，统称为微生物组，其数量至少是宿主人类细胞的10倍。尽管科学家们多年来已知晓这支细菌大军的存在，但直到最近我们才开始理解它对人类健康至关重要的作用。一些研究甚至表明，失衡的微生物组与许多“文明病”的增加有关，例如肥胖、哮喘和2型糖尿病。

得益于过去二十年为解码人类基因组而进行的竞赛中开发出的强大基因测序技术，研究人员正开始重构我们祖先的微生物组的面貌，可能追溯到数千年前。这是我们第一次了解到占我们自身90%的“非我”部分的演化历程。

是什么困扰着我们

古代 DNA 对微生物组的分析仍处于早期阶段，但对当今传统社会微生物组的许多研究都暗示了研究人员可能发现的结果。

例如，最近的研究强烈表明，与工业革命以来相比，现代城市人口的人类微生物组发生了巨大变化。这可能归因于加工食品的兴起，以及广泛的抗生素使用和卫生条件的改善，所有这些都限制了我们与微生物的接触。“我们与微生物的互动比以前少得多，”瓦林纳说。

以刘易斯和瓦林纳在俄克拉荷马大学的团队于3月在《Nature Communications》上发表的一项研究为例。他们比较了来自秘鲁的两组（亚马逊猎人采集者和安第斯农民）和一个美国工业化人口的粪便样本，这些样本富含肠道微生物组成员。每组都拥有不同的细菌种类，但美国人口的微生物组在种类和多样性上都显得不足。在对南美洲和非洲偏远地区人口的其他研究中也出现了同样的趋势。瓦林纳说：“如果你看微生物组的巨大差异，那不是发生在猎人采集者和农业生产者之间——而是发生在他们两者和我们工业化人群之间。”

4月份发表在《Science Advances》上的一项研究进一步证实了这一点：另一组研究人员在一个2009年才被西方人发现的、位于委内瑞拉南部的与世隔绝的亚诺马米部落中，发现了迄今为止人类微生物组最多样化的样本。

埋藏的细菌宝藏

这些对当前细菌多样性的研究很有价值，但要讲述人类微生物组演化的完整故事，研究人员必须转向化石粪便（粪化石）和古代牙齿上堆积的牙垢。

在人类考古遗迹中，粪化石是古代肠道微生物组的独特宝贵记录——但它们很难找到。在典型、相对湿润和温暖的环境中，粪便会迅速分解。然而，在干燥寒冷的环境中，例如干洞，排泄的粪便可以保存细菌 DNA 数个世纪。

2008年，刘易斯和他的团队分析了墨西哥一个洞穴的两块粪化石。这些样本发现于一堆沙土中，既是垃圾堆又是埋葬地，并用土坯泥密封。粪化石的精美保存让科学家们首次确认了可以追溯到公元700年左右的、明确的古代人类微生物组。“这些细菌显然是肠道中的成员，”刘易斯说。

迄今为止，最早的古人类粪化石记录来自5万年前西班牙 El Salt 洞穴的火坑中的尼安德特人粪便。

2012年，刘易斯及其同事分析了同一地点另外两块粪化石，发现古代美洲原住民的微生物组总体上与现代非洲传统乡村人口的样本相似，但不与工业化人口的肠道细菌相似。该团队甚至能够根据一个样本中恢复的细菌 DNA 来估算其中一位人类宿主的年龄。一块粪化石含有高水平的两歧双歧杆菌（Bifidobacterium breve），这种细菌常存在于母乳喂养的婴儿体内，以及与富含碳水化合物饮食相关的普雷沃菌属（Prevotella）微生物。非洲农村儿童也普遍含有这些微生物，这表明这块墨西哥粪化石可能属于一名幼儿。

解读昨日的微生物组甚至可以延伸到人类的祖先，甚至是已灭绝的古人类。迄今为止，最早的古人类粪化石记录来自5万年前西班牙 El Salt 洞穴火坑中的尼安德特人粪便。这些粪便含有脂肪的痕迹，这些脂肪通常是杂食动物微生物组中发现的细菌在消化过程中产生的。换句话说，我们的尼安德特表亲很可能既吃肉也吃蔬菜。尽管目前尚未分析这块粪化石样本中细菌的身份，但瓦林纳说，正如一个科学家在谈论化石粪便时会说的那样：“我很想分析它。”

牙齿诉说的故事

与稀有的、偶然发现的粪化石不同，牙齿在考古骨骼发现中非常常见。牙菌斑，也称为牙垢，在我们一生中会在牙齿上堆积，包裹着附着的口腔细菌和食物残渣。“牙垢的堆积就像洋葱一样，”瓦林纳说。“而它非凡之处在于，在你活着的时候它就会骨化。”

任何用刮刀的牙医都知道，牙垢是一种坚硬的东西。像骨头一样，它能保存很久。“我们甚至可以在非常古老的样本中找到牙垢，”德国马克斯·普朗克进化人类学研究所的阿曼达·亨利说。亨利研究的是古人类吃过的植物形成的玻璃状颗粒，称为植物硅石，这些颗粒被封存在他们的牙垢中。她曾仔细检查过距今200万年的早期古人类南方古猿塞地巴的牙垢。现在，亨利正在与瓦林纳合作，试图从这些样本中回收 DNA 和 RNA。研究人员还在搜寻蛋白质，蛋白质在牙垢中的保留时间比 DNA 长10倍，并能提供微生物特征的线索。

“目前，我们只得到了一些诱人的片段，”瓦林纳说。例如，澳大利亚科学家在2013年发表的一项突破性研究，将现代牙垢与一小组横跨约8000年的欧洲骨骼（从石器时代到中世纪晚期）的牙垢进行了比较。与肠道细菌一样，研究人员发现，总的来说，我们的祖先的口腔细菌多样性水平高于我们。他们还发现，研究中抽样的最早的猎人采集者（在农业兴起之前）拥有的与牙龈疾病和蛀牙相关的口腔细菌种类比后来的个体少。随着农业的普及，牙垢中的细菌群落发生了变化，不再是猎人采集者的特征，牙周病也随之增加。

该研究还发现了口腔细菌的另一个显著变化：在抽样的现代澳大利亚人的牙垢中，导致蛀牙的变形链球菌（Streptococcus mutans）占主导地位——但在更早的样本中并非如此。研究人员怀疑，工业革命后加工谷物和糖的消费增加，使得变形链球菌更加普遍。

在这个古老微生物组研究的初步阶段，许多发现似乎表明人类已经从一种原始的、前技术的“恩典”中堕落了。但刘易斯和瓦林纳都同意，现在就去追求时髦的旧石器饮食或考虑放弃无疑能拯救生命的抗生素还为时过早。人类微生物组的整体演化故事——以及其中任何警示性的故事——很可能与我们物种自身的兴起一样复杂，因为我们是一体的。“只有通过探索我们现在和过去的微生物组，”瓦林纳说，“我们才能完全理解作为人类意味着什么。”

[本文最初以“肠道反应”为题刊发。]