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政府不希望存在的科学

干细胞研究在重重障碍和繁文缛节中艰难前行。

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今年年初的一个周四下午,威利·伦施(Willy Lensch)坐在波士顿儿童医院七楼实验室“非总统”区的办公桌前,沮丧地看着笔记本电脑上播放的近期关于胚胎干细胞研究的国会辩论。自1998年以来,干细胞政治一直以尖锐的言辞为特征,一些国会议员谴责这项研究,因为它需要销毁人类胚胎。另一些人则大肆宣传“替代”技术,声称可以在不破坏胚胎的情况下制造胚胎干细胞。像伦施这样的干细胞科学家以前都听过这些,但从未感到舒服。“你做干细胞研究会感受到压力,”他说。“我已经在实验室工作了20年,这次不一样。”

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当国会中的保守派轮流重申乔治·W·布什总统反对为研究而销毁人类胚胎的立场时,伦施的同事保罗·勒鲁(Paul Lerou)走进一个黑色厚窗帘后的小房间,查看了一系列非总统胚胎干细胞。这些人类细胞不符合联邦研究资助的条件,因为它们是在布什总统2001年8月9日宣布冻结政府批准的干细胞系数量后创建的。“非总统套房”中的每一件设备——培养箱、显微镜、手套盒,甚至垃圾桶——都贴着“NP”警告标签,这个品牌旨在将其与仅供联邦资助使用的物品区分开来。

勒鲁将非总统塑料培养皿移到非总统显微镜下,并调整了焦距。“所以这就是它们,”他说,指出了自2001年以来创建并分发给研究人员的一些非总统胚胎干细胞。

当你瞥见实验室中的这些人类细胞时,它们给人的印象就像流媒体视频时代的一台黑白电视。细胞团块像湿头皮屑一样漂浮在一个小塑料培养皿中,培养皿里含有一种有点像稀释的粉红色漱口水的液体。在放大镜下,每个细胞斑块都具有光滑、 blobby 的表面。然而,每一点点碎片都包含数百个细胞,它们有潜力发育成200种不同的人体组织:心脏组织、神经组织、肝脏、肾脏、骨骼、肌肉,以及这个实验室特别感兴趣的血液

“就这些,就这么大惊小怪?”勒鲁反问道。

事实上,这些研究人员从未远离争吵——争吵在会议上、报纸上、电视上,以及这些支离破碎的实验室里如影随形,在这些实验室里,某些科学家可以使用设备,而另一些则不能。对于一些人来说,争吵伴随着一种模糊的威胁:哈佛干细胞生物学家凯文·埃根(Kevin Eggan)的照片出现在反堕胎网站上,读者被敦促“阻止埃根这样的疯子”。争吵还使尖端科学陷入了一种官僚主义的泥潭,使其陷入一系列几乎毫无意义的行政细节。每天出现的问题如此复杂,如此塔木德式,以至于美国国立卫生研究院(NIH)倒不如资助实验室聘请一名拉比随时待命。

例如,在儿童医院伦施和勒鲁进行实验的研究区,物品上的NP标签将其与联邦资助购买的物品区分开来。为了进行实验,这些实验室必须购买单独的普通用品——钢笔、铅笔、透明塑料移液器、家用漂白剂,甚至是雷诺兹铝箔——并贴上标签。

“如果我们实验台这边的蒸馏水用完了,”伦施解释道,指着堆满标有NP的物资、直到天花板的狭窄非总统实验室柜台,“我根本不能伸手到对面去取。我可以向对面的同事请教吗?如果他接受联邦资助,那么寻求建议是否违反了联邦政策?你只会陷入这个无底洞……”

哈佛干细胞研究所是波士顿和剑桥的一群松散的科学家,他们选择在那个无底洞里进行这项研究,通常没有联邦资助,尽管政治和后勤障碍是公众很少见到的。“监管方面的气候变得如此繁重,”勒鲁和伦施工作的实验室负责人乔治·戴利(George Daley)感叹道。“完成任何事情的障碍变得如此之高,只有最无畏的人才会向前推进。”为什么?因为像戴利这样的生物学家坚信,胚胎干细胞——最通用、用途最广的类型——不仅可能带来截然不同的新疗法,而且还能以成人干细胞永远无法做到的方式独特地阐明疾病的起源。

在过去的九个月左右,干细胞研究的消息听起来似乎积极乐观,但却具有欺骗性。去年一月,众议院以253票对174票通过了一项法案,H.R. 3,该法案将允许研究人员使用体外受精(IVF)诊所的剩余胚胎来创建新的胚胎干细胞系,四月,参议院通过了其版本的法案。但是,只要总统否决此类立法,就像他六月所做的那样,并且只要本届国会无法推翻这些否决,联邦干细胞政策就不太可能发生任何变化。

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戴利,国内顶尖的干细胞研究人员之一,感觉自己已经原地踏步了好几年。有一天,他穿着一件干净的白衬衫、熨烫过的西裤,戴着听诊器,在波士顿儿童医院的自助餐厅停下来吃午饭,他在看病人之间抽出时间。许多病人是婴儿,少数患有戴利研究重点的血液系统疾病——如范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞性贫血和儿童白血病。2002年,戴利和他在麻省理工学院怀特海德研究所的同事发表了一项研究,他们在这项研究中创造了克隆胚胎干细胞,并用它们治疗小鼠的血液免疫系统疾病。但他甚至还没有接近在人类身上尝试类似的方法,他对分离干细胞的替代方法如何变成政治扭曲的科学的最新例子仍然感到恼火。

去年一月,就在众议院投票放宽干细胞研究规定前几天,《自然生物技术》杂志在线发表了由安东尼·阿塔拉(Anthony Atala)领导的威克森林大学医学院研究小组撰写的一篇文章,报道了从羊水中分离出干细胞的发现。据报道,这些细胞具有许多与胚胎干细胞相同的特性,而无需进行伦理上存在争议的胚胎破坏。阿塔拉的研究小组声称,这些细胞可以被诱导分化成神经、骨骼、肌肉、脂肪和肝脏组织。

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白宫迅速利用了这一消息。在一份题为“在不破坏人类生命的情况下推进干细胞科学”的报告中,白宫国内政策委员会赞扬了阿塔拉的工作是“里程碑式”的,并且是其所谓的日益增长的共识的一部分,即胚胎干细胞系对于科学进步并非必要。(这份报告,哈佛生物学家埃根称之为“人类胚胎干细胞错误信息包”,引发了哈佛生物学家的纠正信,他们声称白宫出于政治原因歪曲了他们的研究。)前总统生物伦理委员会成员、专题作家查尔斯·克劳特哈默(Charles Krauthammer)宣称这一发现“革命性”,甚至可能是“干细胞研究发展中的转折点”。

从儿童医院地下自助餐厅的角度来看,怀疑程度更高,也可能更现实。“这都是老掉牙的胡扯,”戴利说,把一堆油腻的土豆推到盘子里。他认为,这种策略——在敏感的政治时刻大肆宣传初步的成人干细胞研究和其他替代策略——自2001年布什总统做出决定以来,一直是全国干细胞辩论中的一个固定环节。“每当有新论文发表时,这都是解决伦理问题、改变全局的突破,”戴利说。“我一次又一次地看到这种情况。”他脸上带着超越玩世不恭的表情:厌战。“别搞了,”他抱怨道,“这又是一系列声称存在替代干细胞来源的说法,这些说法将逐渐削弱使用胚胎干细胞的价值。”

戴利指出,2002年,明尼苏达大学凯瑟琳·维尔法耶(Catherine Verfaillie)领导的一个小组报告发现了一种成人干细胞,它似乎具有与胚胎干细胞相同的特性,而胚胎干细胞研究的保守派反对者很快就接受了这一进展,认为它是伦理困境的解决方案。“五年后,”戴利说,“我仍然不知道有哪个实验室能够培养出这些细胞。至少,这说明它不是一个稳健的平台,无法轻易推广到其他实验室。”(今年早些时候,斯坦福大学的研究人员最终重现了维尔法耶的部分工作,但《新科学家》杂志报道称,维尔法耶的原始研究存在重大缺陷。明尼苏达大学此后已启动调查。)

“接着是脂肪干细胞,”戴利继续说道,列举了利用胚胎干细胞治疗潜力的各种替代方法。“还有间充质[骨髓]干细胞。牙髓干细胞。脐带血干细胞。”他停下来摇了摇头。“即使我们能制造出看起来像胚胎干细胞的其他细胞,胚胎干细胞也能让你研究人类胚胎发育的独特方面。”

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在过去的几个月里,美国和日本的研究人员描述了一种有前景的方法,可以从皮肤细胞(小鼠的)中提取胚胎干细胞,而无需破坏胚胎——《泰晤士报》称之为“生物技术的圣杯”。但将这些技术转移到人类细胞可能需要数年时间,而且正如维尔法耶的故事所暗示的,研究人员可能需要五年时间才能发现他们可能已经走进了死胡同。

戴利的科学挫折不仅仅来自替代技术的分心。2003年11月,他将他的大型实验室团队从怀特海德研究所转移到儿童医院,希望能尽快研究人类细胞,并且该实验室在小鼠方面取得了进展。去年12月,该团队报告了探索新闻报道中所述“无性生殖”技术实验的结果,引起了轰动。戴利和他的团队从小鼠卵细胞开始,诱骗这些卵细胞或卵母细胞以为它们已经受精(这个过程称为孤雌生殖),并成功地从随后的早期小鼠胚胎中分离出胚胎干细胞。他们认为这是以同样方式创造人类胚胎干细胞的试运行(根据该团队的说法,韩国生物学家黄禹锡似乎在执行他臭名昭著的欺诈性人类克隆实验时不小心完成了这项壮举)。

然而,尽管科学家们在小型四足啮齿动物身上取得了巨大进展,但监管障碍和机构的谨慎态度却使平行的人类工作进展缓慢。对戴利来说,布什政府反对干细胞研究造成的延误,与处理人类胚胎本身一样,都属于伦理问题,因为它积极阻碍了可能造福数百万美国人的研究进展。他说,围绕这项研究的高度敏感气氛,导致地方机构层层设立监督委员会。“敏感性确实提高了,”他说。

戴利知道这一点,因为多年来,他的实验室一直在寻求哈佛大学几家附属机构批准收集人类卵子和胚胎。由于这种高度敏感性,每个医疗中心都是一个监管参与者,拥有自己的机构审查委员会来监督人类生物医学研究,以及自己的胚胎干细胞审查和监督委员会来监督这项有争议研究的伦理行为。考虑到公众的敏感性,戴利选择使用他认为争议最小的人类材料来创建新的非总统干细胞系——劣质胚胎和卵母细胞,用他的话说,“否则就会被作为医疗废物处理掉”。

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尽管起始材料质量低下,勒鲁还是取得了相当不错的进展。但科学挑战只是问题的一部分。“每次对同意书上的一个句子提出担忧,它都必须回到四五个委员会才能获得批准,”戴利说。“如果环境不同,如果总统说这是未来的科学,相信我,所有环节的人都会更乐意推动这项工作。总统的立场对研究的进展产生了令人难以置信的寒蝉效应。”

斯坦福大学的魏斯曼认为,对干细胞研究施加的政治和官僚延误,已经干预了医学科学家遵守希波克拉底誓言的能力,该誓言将患者的健康置于所有其他考虑之上。他自2004年以来一直在强调这一点,当时他在向美国参议院作证时,警告堪萨斯州的胚胎干细胞反对者萨姆·布朗巴克说:“那些处于建议或权威地位的人,如果参与禁止或强制延误可能挽救生命和减轻痛苦的生物医学研究,那么他们将直接且道义上对因禁令甚至暂停而导致生活恶化或丧失的生命负责,甚至对在可能帮助或挽救生命的那短暂的时间窗口内拒绝此类治疗负责。”他在最近的一次采访中说,为了满足宗教和政治反对派而让病人等待是“道德上不可接受的”。

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如果延迟是一个道德问题,那么它从一开始就被纳入了干细胞辩论。迈克尔·桑德尔,一位哈佛大学政治学教授,曾在布什总统的生物伦理小组任职四年,他说委员会对分离胚胎干细胞替代方法的长时间讨论可以被视为削弱公众对该研究支持的努力。

这些替代方案包括一项尝试,由小组成员、斯坦福大学的威廉·赫尔布特鼓励,旨在制造基因受损的胚胎,这些胚胎由于无法发育,技术上无法被杀死。2005年,鲁道夫·贾尼施(Rudolf Jaenisch)在怀特海德的实验室报告称,用小鼠细胞进行这项策略取得了初步成功。但宗教保守派似乎并未被这种技术在道德上安抚,甚至许多科学家也对这些实验持悲观态度。在《新英格兰医学杂志》的一篇社论中,发育生物学家达沃尔·索尔特(Davor Solter)驳斥了这些努力,称“为了政治而操纵科学通常是浪费时间”。

在他最近出版的书中,

《反对完美的案例》

桑德尔总结说,布什总统的干细胞政策甚至在伦理上都站不住脚。“谴责干细胞研究中胚胎的毁灭在道德上是不一致的,”桑德尔说,“同时又允许体外受精诊所中胚胎的毁灭。”相比之下,桑德尔认为,像美国天主教主教会议的理查德·多尔夫林格(Richard Doerflinger)等人表达的对干细胞研究的反对是“道德上一致且有原则的”,因为他们反对任何促进人类胚胎毁灭的活动,包括体外受精。(体外受精过程不可避免地会产生随后被丢弃的胚胎;仅在美国就有大约40万个这样的“多余”人类胚胎。)

如果总统的哲学——将联邦资助限制在2001年8月9日之前建立的细胞系研究上——缺乏原则性的道德基础,那么这会加剧这样一种观点:政府对干细胞研究施加的障碍,以及它们造成的延误,本身就代表了一个伦理问题。“总统政策造成的延误代价巨大,只有当生命权立场在道德上是正确的时候才能证明其合理性,”桑德尔说。“但如果不是,那么延迟干细胞研究的进展在道德上是站不住脚的。”

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无论如何,桑德尔认为,科学界和广大公众大多得出了与布什政府不同的道德结论。“尽管布什总统否决,但胚胎干细胞研究的反对者已经输掉了全国性辩论,”他说。“几乎可以肯定,下一任总统,无论是民主党还是共和党,都会放宽资金限制。”

即使这是真的,对现在的病人来说也无济于事。乔治·戴利在谈到孤雌生殖干细胞(他的实验室去年12月报告分离出的那种)的潜在治疗测试时表示,假设这项技术在未来七年内不会准备好进行人体测试是“合理的”。

做好科学研究,最终可能成为科学家们对抗这些政治障碍的最佳报复。即使国会在努力解放干细胞研究方面摇摆不定,生物学家们仍在努力克服障碍。

凯文·埃根(Kevin Eggan)在剑桥的实验室一直忙于展示该研究的临床潜力——并寻找创造干细胞的新方法。去年五月在《自然神经科学》杂志上,他的实验室和哥伦比亚大学的一个团队报告称,胚胎干细胞可用于阐明肌萎缩侧索硬化症(ALS)的起源,这是一种进行性神经退行性疾病,其中脑中的运动神经元会死亡。埃根和他的同事使用胚胎干细胞证明,至少在某些ALS病例中,受影响的神经元并非自我毁灭,而是被邻近的称为星形胶质细胞的神经细胞毒害。

埃根也一直渴望利用克隆技术来创建胚胎干细胞,用于模拟各种疾病,特别是糖尿病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的发展。其想法是,例如,通过将糖尿病患者的成人细胞放入人类卵细胞中,卵细胞可以使成人DNA的时钟倒转,或者将其重新编程到其最初的原始状态。通过这种方式,疾病的发展也可以追溯到其起源。这些克隆实验(称为体细胞核移植),除了明确是非总统制的之外,还需要一种稀有而宝贵的起始材料:健康的卵细胞。而这些细胞一直很难获得。

2006年5月,埃根的实验室获得了哈佛大学的批准,可以向女性捐赠者征集健康的人类卵子,这是利用研究克隆技术创建新干细胞系的第一步。实验室一获得绿灯,《波士顿环球报》、《哈佛深红报》和其他地方出版物上就开始刊登征集卵子捐赠者的广告。这些广告吸引了大量的咨询,但实际的捐赠者呢?当被问及最近的情况时,埃根用拇指和食指比划出一个大大的零。经过近一年的招募努力,没有一位女性同意捐赠卵子用于干细胞研究。

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他们是道德上反对这项研究吗?埃根说,远非如此。他认为问题在于,哈佛干细胞研究所的研究人员遵循伦理准则,决定不支付女性捐献卵子用于研究。许多生物伦理学家认为,为人类卵子付费,将人类资源商品化;例如,桑德尔,研究克隆和胚胎干细胞研究的支持者,反对为他所称的“人类生殖能力”提供经济诱因的想法。

然而,这种符合生物伦理学的方法却直接撞上了市场经济的锋刃。生育诊所通常向捐献卵子的女性支付5000美元或更多,而这个过程既耗时又充满医学上的艰辛,并且并非没有健康风险。“人们会回应我们的广告,但他们不会继续,”埃根承认。“似乎人们真的很想做,但觉得没有报酬就无法证明所花费的时间是合理的。不用说,这已经成为一个相当令人沮丧的来源。”

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面对这一系列障碍,你可能会认为埃根的实验室代表了拖延主题的另一种变体。但这将低估解决问题的科学独创性。去年一月,就在众议院的保守派试图将埃根想要进行的实验定为刑事犯罪但未成功的那天,他敲了敲桌上的一份厚手稿。“这份明天就要寄出去了,”他说,指的是一篇最终刊登在去年六月《自然》杂志封面上的论文。论文的内容以示意图的形式概述在埃根办公室的巨大白板上。这张图描绘了一种令人惊奇的意想不到的制造胚胎干细胞的方法——无需使用或需要未受精的卵子。

“每个人都认为我们需要卵母细胞来进行体细胞核移植,”埃根说。生物学家们一直认为,成人细胞只有通过卵细胞才能“重编程”——即克隆。

但是埃根和他的同事们继续进行了实验,表明负责重新编程的神秘“灵药”并非地理位置固定不动,而是随着细胞分裂的阶段在细胞内部移动。它倾向于隔离在细胞核中,但当细胞即将分裂时,会迁移到细胞的胶状外围区域,即细胞质中。“也许在单细胞或两细胞阶段,”埃根和他的同事们推断,“那里仍然有一些那种物质……”如果他们抓住细胞分裂的正确时机,当这些强大的重新编程因子仍在细胞外围漂浮时,他们或许可以使用药物暂时冻结细胞在分裂中期,用显微操作器吸出胚胎DNA,注入来自成年动物的DNA,然后启动重新编程的过程——在卵子受精后数小时甚至数天。

这正是该团队在小鼠身上所展示的,他们从受精卵中克隆出动物。“你可以用这种技术克隆动物并制造胚胎干细胞系,”埃根说,他现在正在人类细胞上测试这项技术——当然是非总统批准的。

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埃根停下来,在白板上写了一个数字:90,000。“美国每年有90,000例体外受精手术,”他说。“保守地说,每次周期有五个卵母细胞。那大概是450,000个卵子,对吗?这些卵母细胞中有很大一部分会受精过多。我们假设是5%。”然后他停下来,在白板上写了另一个数字:20,000。在体外受精诊所,这些过度受精的卵子在检查后通常会被淘汰并丢弃;它们的染色体异常使其不适合植入。“每年大约有20,000到25,000个卵子在这个阶段被丢弃,”埃根继续说道。“它们染色体数量异常,会异常发育,所以你不能使用它们。甚至上帝也不想要这些。但我们的方法可以利用它们。每年25,000个卵子……”

每一个原本注定被当作医疗废物丢弃的细胞,都可以用来克隆胚胎干细胞,它们或许能揭示常见疾病的秘密及其起源。那天走出实验室的门时,埃根几乎抑制不住他的兴奋。“它,”他说,“可能会改变一切。”

遗憾的是,在关于替代策略的六年辩论中,这个词被反复使用。但这一次,听到它不是出自政客或评论员之口,而是出自一位真正在从事干细胞研究的科学家之口,这让人感到欣慰。

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