1988年12月，阿兰·罗森布鲁姆抵达厄瓜多尔基多，治疗少数病人。在过去的十年里，这位内分泌学家在他的佛罗里达大学诊所治疗了几名患有生长激素缺乏症（一种常见的侏儒症）的厄瓜多尔儿童。现在，他第一次飞到南美洲在他们的家里为他们治疗。计划是给六名患者半年一次的生长激素剂量，为他们省去去美国拜访罗森布鲁姆的费用。
他抵达后，当地儿童医院的院长（他曾师从罗森布鲁姆）大量转介病人，到他停留结束时，罗森布鲁姆已经看了100名病人，其中许多人有生长问题。在众多病人中，最让他印象深刻的是两姐妹，一个6岁，一个8岁。这两个女孩的身高都不到三英尺，大约是一个典型1岁儿童的身高。
她们前额突出，声音尖细，鼻梁塌陷。但与罗森布鲁姆的其他患者不同，检查显示她们不缺乏生长激素；相反，她们患有一种罕见的侏儒症，称为拉伦综合征，由一种基因突变引起，这种突变阻止身体对生长激素作出反应。拉伦综合征的病例诊断记录仅有一百例左右。
罗森布鲁姆回到佛罗里达后，他想知道何时能为这对姐妹提供治疗，但这种综合征本身逐渐淡出了他的视线。诊断偶然的罕见遗传疾病是儿科内分泌学实践的一部分，他没有理由对此综合征给予更多的关注。
但当他六个月后回到厄瓜多尔治疗他的生长激素缺乏症患者时，当地的一位内分泌学家海梅·格瓦拉-阿吉雷又诊断出了七个病例，全部来自南部洛哈省。对于两位讨论这些发现的医生来说，其含义是显而易见的：如果一个地区有九个病例，那肯定还有更多。
现在，二十多年过去了，罗森布鲁姆和格瓦拉-阿吉雷对一种罕见遗传缺陷地理分布的相对深奥的研究，导致了现代内分泌学中一项最引人注目的发现：一个集中的人群几乎对癌症免疫。导致他们极度矮小的基因缺陷，为了解世界上主要死因之一的癌症的病因和预防提供了一个前所未有的窗口。
医生们的一个自然假设是，身材矮小的人很可能患有生长激素缺乏症，生长激素是由垂体分泌的一种分子，负责大多数儿童和青少年身高的激增。
但在20世纪50年代末，以色列内分泌学家茨维·拉伦发现了这一规则的一个重要例外。他于1957年在马萨诸塞州总医院完成住院医师培训后返回以色列，建立了该国第一家儿科内分泌诊所。以色列各地的医生开始给他转介病人，其中一些患有儿童糖尿病，另一些患有生长和性发育障碍。
拉伦最早的病人包括三名年轻的兄弟姐妹——两名男孩和一名女孩——他们生长发育严重迟缓。他们都有相同的一般外貌：肥胖，头发稀疏，前额突出，鼻梁塌陷。他们来自一个最近从也门来到以色列的犹太家庭。他们的祖父母是表兄弟，这种近亲关系意味着孩子们遗传了单一缺陷基因的副本。
拉伦假设了最简单的解释：这些兄弟姐妹患有严重的生长激素缺乏症。1963年，他终于有机会用一种新开发的激素血液测试来评估他的假设。结果，生长激素水平异常——它们非常高。
“我们很惊讶，”拉伦说。“这与我们预期的完全相反。”他的兴趣被激起，他在该地区搜寻类似的病例，到20世纪60年代中期，他又发现了20例。拉伦推断，这些人要么有缺陷的激素，要么对这些激素有反应的细胞出了问题。
1989年（左）：24年来，内分泌学家海梅·格瓦拉-阿吉雷（左上）和阿兰·罗森布鲁姆（右上）一直跟踪厄瓜多尔一个患有罕见基因缺陷（影响身体对生长激素的反应）的人群。2009年（右）：海梅·格瓦拉-阿吉雷（上图，与他的一些研究参与者合影）是第一个发现厄瓜多尔拉伦综合征患者人群的人。阿兰·罗森布鲁姆和瓦尔特·隆戈
拉伦的答案会在二十年后揭晓。身体的每个细胞表面都含有受体——本质上是微小的锁。激素就像血液中漂浮的微观钥匙：当它找到匹配的锁时，它会与受体结合并触发细胞做某事，例如生长或分裂。
但在分析他的两名患者的肝细胞时，拉伦发现正常生长激素未能与其相关受体结合，这表明受体受损。1984年，他发表了一篇论文，表明拉伦综合征患者的矮小身材是由于他们无法对生长激素作出反应，无论他们体内有多少生长激素。
其中一块拼图来自圣路易斯华盛顿大学内分泌学家威廉·道格哈迪的研究。1956年，道格哈迪发现了现在称为胰岛素样生长因子1或IGF-1的激素。他发现，当生长激素与受体结合时，它会引发一系列反应，导致IGF-1的产生。
是IGF-1，而不是生长激素，刺激细胞生长和分裂形成新细胞。如果受体受损，就不会分泌IGF-1，也不会生长。拉伦与道格哈迪合作测试他的患者，发现虽然他们生长激素水平很高，但他们的细胞没有产生IGF-1。
在接下来的几十年里，拉伦研究了60多名患有这种以他名字命名的疾病的患者。一半在以色列，由他转介；其他人从中东、欧洲和亚洲的十几个国家转介到他的诊所。但如果不是厄瓜多尔内分泌学家海梅·格瓦拉-阿吉雷，拉伦永远不会知道世界上最大的拉伦综合征集群。
格瓦拉-阿吉雷可能注定要研究拉伦综合征。他出生在厄瓜多尔南部的洛哈省，在那里他经常看到被称为“pigmeitos”（大致翻译为“侏儒”的指小词）的矮小人群生活在小城镇中。“我年轻的时候在街上可能见过20个左右，”他说。
格瓦拉-阿吉雷是一位富有的父亲的四个儿子中的老三，他的父亲拥有一家成功的筑路公司，他从不想成为一名医生，但这并不是他的选择。他的父亲指示他的两个哥哥成为工程师，他们也照做了。格瓦拉-阿吉雷和他的弟弟马可被送去医学院。“我们没有被问到，”他说，“我们被告知拿到学位后回来。”
格瓦拉-阿吉雷的研究重点是激素受体，毕业后他告诉父亲他想创建一个研究所，让厄瓜多尔在内分泌学领域有所建树。“他看起来很惊讶，但他给我买了一栋楼和设备来创办我自己的研究所，”格瓦拉-阿吉雷说。
但有一个主要条件：“他问我最好的医学期刊的名字。当我告诉他《新英格兰医学杂志》时，他说我必须在十年内在那里发表论文，否则就关掉这个地方。我紧张得15天都睡不着觉。”
格瓦拉-阿吉雷的内分泌学、代谢与生殖研究所于1986年开业。两年后，罗森布鲁姆出现，两人成为朋友。当罗森布鲁姆六个月后回来时，格瓦拉-阿吉雷又发现了七名患者，全部来自洛哈，并且都具有拉伦综合征典型的高生长激素水平。1989年夏天，在罗森布鲁姆带着样本回到美国，在世界一流的斯坦福大学内分泌学家罗恩·罗森菲尔德的实验室进行分析后，这一发现得到了证实。
格瓦拉-阿吉雷怀疑南部还隐藏着更多的拉伦综合征病例，他决定不能只等着患者找上门来。他想去厄瓜多尔南部的省份，离他童年时生活的地方不远，去寻找更多病例。他找到了他父亲筑路公司的员工胡里奥·洛萨达。
洛萨达绰号“Chispas”，在西班牙语中意为“火花”，他是一名司机——更重要的是，他是一名熟练的机械师。他们一起开始定期前往洛哈和邻近的埃尔奥罗省的偏远村庄，使用一辆福特野马4x4越野车、大量的汽车维修工具和一个备胎来穿越许多原始的土路。
格瓦拉-阿吉雷会见家人，提问，并采集血液样本。每周他都会打电话给佛罗里达州的罗森布鲁姆，告诉他他们的发现：这周有四例新病例，下周有三例，就这样一直持续着。到1989年末，他们积累了足够的病例——总共20例，其中19例是女性——在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇关于“洛哈小女人”的文章。格瓦拉-阿吉雷提前六年满足了他父亲的要求。
基因检测表明，厄瓜多尔（以及以色列、巴西、智利和墨西哥）的拉伦综合征患者都是共同祖先的后代——可能是在西班牙宗教裁判所期间皈依基督教的犹太人，即“皈依者”的成员。一些人逃到了新大陆。里克·约翰逊/《探索》杂志
在接下来的五年里，格瓦拉-阿吉雷在厄瓜多尔又发现了45个病例。性别差异趋于平衡——男性患拉伦综合征的可能性与女性大致相同。他们继续将血液送往罗森菲尔德以确认诊断。他们还将DNA样本送往斯坦福大学遗传学家乌塔·弗朗克，1991年，她在38名患者中除一人外，都发现了生长激素受体基因的突变。
这种常见的突变意味着所有拉伦综合征患者可能都来自一个共同的祖先，这种现象在遗传学中被称为奠基者效应。在遥远的过去，某个人将这种基因缺陷带到了该地区，并传给了他的孩子，然后他的孩子又传给了他们的孩子，如此循环。
在发现拉伦的一名患者——一名摩洛哥犹太人——与厄瓜多尔人群有相同的突变后，罗森布鲁姆、格瓦拉-阿吉雷和拉伦提出，生长激素受体的基因缺陷是在五个世纪前从伊比利亚半岛传到厄瓜多尔的。
他们推测，这位奠基者是“改宗者”（conversos）的成员，这是一群15世纪在压力下皈依基督教的西班牙犹太人，后来在宗教裁判所期间逃亡。一些人去了摩洛哥和其他地中海国家。另一些人则前往新大陆，定居在安第斯山脉，在那里他们从事金矿和农业工作，构成了今天厄瓜多尔南部人口的一部分。
到1994年，罗森布鲁姆和格瓦拉-阿吉雷在著名医学期刊上发表了多项研究，他们本可以满足于他们一生中难得的发现，转而进行其他项目。但格瓦拉-阿吉雷开始怀疑这些患者除了身材矮小和基因突变之外，还有更多值得关注的地方。
自1988年以来，在研究的99名厄瓜多尔拉伦综合征患者中（上图），没有一人死于癌症或糖尿病。相比之下，20%的拉伦综合征患者的亲属（下图）死于癌症。拉伦综合征患者死于事故、惊厥性疾病和酒精相关原因的比例异常高。
随着他遇到人们，讨论他们的病史，并阅读他们的记录，他慢慢意识到他们中没有人得癌症。起初这只是一种感觉，但医学期刊不会发表感觉。格瓦拉-阿吉雷与谁交谈都没有兴趣追查这种联系，他也没有钱进行那种严格的调查来证实或反驳他的怀疑。
又过了十年，格瓦拉-阿吉雷才找到了一个能够帮助他将这种怀疑推向主流的合作伙伴：南加州大学的一位长寿研究员瓦尔特·隆戈。隆戈在意大利长大，痴迷音乐，梦想成为一名摇滚明星。他16岁来到美国学习爵士乐演奏和摇滚，但最终却获得了生物化学学位。
他解释说：“我被告知必须加入军乐队，但我拒绝了，所以他们说我必须离开这个项目。我说，‘那我这辈子还能做些什么呢？’于是我产生了研究衰老的想法。”
奇怪的是，隆戈对拉伦综合征的兴趣源于研究侏儒酵母。2001年，他发现一种由异常小的细胞和菌落组成的酵母菌株比正常酵母寿命长约三倍，并且对DNA损伤和衰老具有高度保护作用。他发现，这种酵母细胞的生长途径存在突变，类似于拉伦综合征病例中的缺陷途径。
隆戈还知道俄亥俄大学分子生物学家约翰·科普奇克的研究，该研究表明，生长激素受体基因突变的小鼠比正常小鼠寿命长40%——相当于一个普通美国人活到110岁。“这是哺乳动物中迄今为止描述的最长的寿命延长，”隆戈说。
隆戈还注意到科罗拉多大学分子行为遗传学家托马斯·约翰逊在1990年的一项研究，他发现线虫的突变阻断了类似于侏儒酵母中发现的生长途径，也导致它们的寿命延长。
对隆戈来说，这一切都加起来了：调节衰老并预防酵母、小鼠和线虫的衰老相关疾病的相同生长基因，可能在人类身上也有相同的作用。他怀疑患有拉伦综合征的人，他们的基因突变导致IGF-1缺乏，因此与年龄相关的疾病发病率会低于通常水平。
瓦尔特·隆戈（与拉伦综合征研究的参与者合影）在发现患有影响生长的突变的侏儒酵母寿命异常长后，开始对拉伦综合征产生兴趣。瓦尔特·隆戈
为了验证他的假设，隆戈在2002年直接给茨维·拉伦发了电子邮件。拉伦能否评论一下患有这种疾病的人的寿命和长寿情况？
拉伦给他指了一篇他写的一篇关于克罗地亚一个偏远岛屿上的遗传性侏儒症的论文。论文中有两个对隆戈来说极其重要的数据点：其中一些受试者活到了90多岁。然后，一位同事告诉隆戈关于格瓦拉-阿吉雷的工作。隆戈立即联系了这位厄瓜多尔内分泌学家，并邀请他到南加州大学做讲座。
2006年4月，格瓦拉-阿吉雷飞往洛杉矶并做了演讲。他报告说，拉伦综合征患者似乎活得很长——不是活到110岁，而是活到70多岁和80多岁。他还说，他想不起来见过癌症病例，也没听说有人死于这种疾病。“这正是我希望听到的，”隆戈说，“尽管这显然只是一种观察，但他毕竟是他们的医生，他们的内分泌学家。”
隆戈和格瓦拉-阿吉雷决定合作进行一项调查，以证实两人的猜测——对隆戈来说，这种突变揭示了长寿的秘密；对格瓦拉-阿吉雷来说，他的拉伦综合征患者确实有什么东西可以抑制癌症。
“我和海梅必须弄清楚这其中有多少是真的，”隆戈说。他获得了一笔小额资助，用于一项严格的调查，比较拉伦综合征患者与他们身高正常的亲属的癌症发病率。经过五年的实地考察、实验室实验和分析，他们于2011年2月报告称，在99例拉伦综合征病例中，只有一例癌症有记录，而且该患者幸存了下来。
相比之下，在研究期间死亡的1000多名拉伦患者亲属中，五分之一死于癌症。这项研究发表几周前，拉伦和他的同事发表了一项在中东和欧洲的病例调查，同样揭示了癌症的几乎完全缺失。“看来我是对的，”格瓦拉-阿吉雷说。
格瓦拉-阿吉雷和拉伦在将拉伦综合征与另一种致命疾病——糖尿病联系起来的问题上存在分歧。尽管拉伦已在他的一些患者中诊断出糖尿病，但格瓦拉-阿吉雷表示，他从未在厄瓜多尔的拉伦患者中见过糖尿病病例，尽管他们的体重应该使他们面临高风险。在他们2011年的论文中，他与隆戈报告说，在他们研究的99名拉伦患者中，尽管该群体普遍肥胖，但没有人患糖尿病。相比之下，在患者的亲属中，5%的死亡是由于糖尿病引起的。
通常，超重人群面临更大的胰岛素抵抗风险，这是一种身体无法有效利用胰岛素将葡萄糖输送到肝脏、脂肪和肌肉细胞的状况。为了补偿，胰腺会分泌更多的胰岛素。在某些情况下，血液中的葡萄糖量超出胰腺的承受能力；在这些情况下，胰岛素抵抗会发展为糖尿病前期或完全糖尿病。
对于拉伦综合征患者来说，似乎适用一套不同的规则。格瓦拉-阿吉雷的患者似乎不是胰岛素抵抗，而是对胰岛素特别敏感，这可能保护他们免受糖尿病的侵害。他和隆戈最近进行了葡萄糖耐量和胰岛素测试，以探讨患者对胰岛素的敏感性如何影响他们的糖尿病风险。他们预计今年晚些时候公布结果。
如果赋予拉伦综合征患者矮小身材的基因突变也能保护他们免受两种最有害的衰老疾病——糖尿病和癌症的侵害，那么这会引发两个明显的问题：这种突变还能保护他们免受哪些其他疾病的侵害，以及携带这种突变的人是否真的比未受影响的同龄人寿命更长？
第二个问题比看起来更难回答，因为拉伦综合征患者癌症和糖尿病的低发病率被其他原因造成的异常高死亡风险所抵消，特别是事故、酒精和惊厥性疾病。
为了帮助理清这个问题，隆戈和格瓦拉-阿吉雷正在比较拉伦综合征患者与其兄弟姐妹的死亡率，以寻找预期的寿命差异。他们还开始研究这些人是否对其他与衰老相关的杀手（包括心血管疾病和阿尔茨海默病）具有抵抗力——这两种疾病都与胰岛素和IGF-1的异常产生或代谢有关。
隆戈还迈出了第一步，将拉伦综合征的经验转化为抗癌和抗衰老药物。2008年，他创立了DSR制药公司，并与科普奇克合作开发一种阻断生长激素受体的药片。他们希望这种药物能人工实现拉伦综合征中的基因缺陷自然而然做到的事情：保护DNA免受驱动癌症生长的损伤。
十年前，科普奇克发现了一种更昂贵的注射形式的药物，并已获得FDA批准用于治疗肢端肥大症患者，这是一种成人体内生长激素过多的疾病，导致身体组织，特别是手、脚和面部异常生长。隆戈认为它可能有助于治疗癌症，也许最终可以作为一种抗衰老补充剂。
在任何以新药对抗癌症的竞赛中，押注肿瘤而非药物总是明智之举。多年来，药物在抗癌方面取得的胜利寥寥无几。但拉伦综合征患者体内无癌的现象，再加上关于胰岛素和IGF-1等激素重要性的新研究，表明胜算可能很快就会改变。
24多年前，罗森布鲁姆首次前往厄瓜多尔时，从未想过会有这样的结果。“这简直是奇迹般的巧合，”他说，“我1988年来厄瓜多尔是为了另一个原因。海梅刚刚开设了他的研究所，他有筑路公司去探索并找到这些人。我的同事们都非常羡慕我能偶然发现这一切。”
